السيليكتين

ابحاث

• انظر كذلك
• مجال السوشي
• المراجع
• روابط خارجية

من جانب آخر، تشارك سيليكتينز في مشاريع لعلاج هشاشة العظام، وهو مرض يحدث عندما تصبح الخلايا المكونة للعظام والتي تسمى بانيات العظم نادرة للغاية. تتطور بانيات العظم من الخلايا الجذعية، ويأمل العلماء أن يتمكنوا في النهاية من علاج هشاشة العظام عن طريق إضافة الخلايا الجذعية إلى نخاع عظام المريض. طور الباحثون طريقة لاستخدام سيليكتينز لتوجيه الخلايا الجذعية التي يتم إدخالها في نظام الأوعية الدموية إلى نخاع العظام. يتم التعبير عن E-selectins بشكل أساسي في نخاع العظام، وقد أظهر الباحثون أن تمييز الخلايا الجذعية ببروتين سكري معين يؤدي إلى هجرة هذه الخلايا إلى نخاع العظام. وبالتالي، قد تكون سيليتينات ذات يوم ضرورية للعلاج التجديدي لهشاشة العظام.

آليات الترابط

ومن ناحية أخرى، في دحرجة كريات الدم البيضاء، يسمح الشكل `` المفتوح لـ Selectin له بالارتباط بجزيئات sialyl Lewis الداخلية بعيدًا على طول سلسلة PSGL-1، مما يزيد من تقارب الارتباط الكلي - إذا انكسر رابط selectin-sialyl Lewis ، فيمكنه الانزلاق وتشكيل جديد روابط مع جزيئات sialyl Lewis الأخرى أسفل السلسلة. ومع ذلك، في التشكل «المغلق»، يكون سيليكين قادرًا فقط على الارتباط بجزيء سياليل لويس واحد، وبالتالي يقلل بدرجة كبيرة من تقارب الارتباط.

علاوةً على ذلك، والنتيجة هي أن سيليكتين تظهر سلوك ارتباط الانزلاق والانزلاق - في ظل ضغوط القص المنخفضة، تزداد تقاربات الترابط الخاصة بهم عن طريق زيادة قوة الشد المطبقة على الرابطة بسبب المزيد من التحديدات التي تفضل التشكل «المفتوح». عند الضغوط العالية، لا تزال تقاربات الربط منخفضة لأن رابطة سيليكتين - يجند لا تزال رابطة انزلاق عادية. يُعتقد أن عتبة إجهاد القص هذه تساعد في تحديد القطر الصحيح للأوعية الدموية لبدء تسرب الكريات البيض، وقد تساعد كذلك في منع تراكم الكريات البيض غير المناسب أثناء ركود الأوعية الدموية.

وفي هذا السياق، تحتوي Selectins على مجالات مفصلية، مما يسمح لها بالخضوع لتغييرات مطابقة سريعة في نطاق نانوثانية بين المطابقات «المفتوحة» و «المغلقة». يؤدي إجهاد القص على جزيء سيليكتين إلى تفضيله للتشكيل «المفتوح».

انتقائية العضو

وفي هذا الصدد، في بعض الأحيان لا يتم التعبير عن المجموعة المناسبة من المستقبلات البطانية بشكل أساسي ويجب على الخلايا السرطانية أن تحفز التعبير عنها. في هذا السياق، يمكن أن تؤدي المواد الطافية المزروعة للخلايا السرطانية إلى التعبير عن E- سيليتين بواسطة الخلايا البطانية مما يشير إلى أن الخلايا السرطانية قد تطلق من تلقاء نفسها السيتوكينات مثل TNF-α أو IL-1β أو INF-γ التي ستنشط الخلايا البطانية مباشرة إلى Express E-selectin أو P-selectin أو ICAM-2 أو VCAM. من ناحية أخرى، تظهر الكثير من الدراسات كذلك أن الخلايا السرطانية قد تبدأ في التعبير عن جزيئات الالتصاق البطاني بطرق غير مباشرة.

من جانب آخر، يحدد كل من Selectins و selectin ligands انتقائية الأعضاء للورم الخبيث. قد تفسر عدة عوامل نظرية البذور والتربة أو توجيه ورم خبيث. على وجه الخصوص، قد يؤدي التنظيم الجيني وتنشيط أنواع معينة من الكيموكينات والسيتوكينات والبروتياز إلى توجيه ورم خبيث إلى عضو مفضل. في الواقع، يتطلب تسرب الخلايا السرطانية المنتشرة في العضو المضيف تفاعلات لاصقة متتالية بين الخلايا البطانية وروابطها أو المستقبلات المضادة الموجودة على الخلايا السرطانية. تلتصق الخلايا النقيلية التي تظهر ميلًا كبيرًا للانتشار إلى أعضاء معينة بمعدلات أعلى بالخلايا البطانية الوريدية المعزولة من هذه المواقع المستهدفة. علاوة على ذلك، فإنها تغزو الأنسجة المستهدفة بمعدلات أعلى وتستجيب بشكل أفضل لعوامل النمو paracrine الصادرة من الموقع المستهدف.

من جهة ثانية، نظرًا لأن التصاق الكثير من الخلايا السرطانية بالبطانة يتطلب وجود سيليكتينات بطانية فضلًا عن كربوهيدرات سياليل لويس على الخلايا السرطانية، فإن درجة التعبيرعن سيليكتينز على جدار الأوعية الدموية ووجود الترابط المناسب على الخلايا السرطانية هما العاملان المحددان لالتصاقهما والتسرب إلى عضو معين. يعد ملف تعريف التعبير الانتقائي التفاضلي على البطانة والتفاعلات المحددة للمنتخبات التي يتم التعبير عنها بواسطة الخلايا البطانية للأعضاء المستهدفة المحتملة وروابطها المعبر عنها على الخلايا السرطانية من المحددات الرئيسية التي تكمن وراء توزيع النقائل الخاصة بالأعضاء.

ومن جهة أخرى، عادةً ما تشير تفاعلات الخلايا السرطانية / الخلايا البطانية أولاً إلى ارتباط أولي بوساطة انتقائية ودحرجة الخلايا السرطانية المنتشرة على البطانة. ثم يتم تنشيط الخلايا السرطانية المتدحرجة عن طريق الكيموكينات المنبعثة محليًا الموجودة على سطح الخلايا البطانية. يؤدي هذا إلى تنشيط الإنتجرينات من الخلايا السرطانية مما يسمح لها بالتصاق أقوى بأعضاء عائلة Ig-CAM مثل ICAM ، مما يؤدي إلى بدء عمليات الترحيل عبر البطانة الداخلية وعمليات التسرب. [72]

الأنواع

كذلك، L-selectin هي أصغر مجموعة مختارة من الأوعية الدموية، والتي يتم التعبير عنها في جميع الخلايا المحببة والوحيدات وفي أغلب الخلايا الليمفاوية، ويمكن العثور عليها في أغلب الكريات البيض. يتم تخزين P-selectin ، وهو أكبرسيليكتين، في حبيبات ألفا من الصفائح الدموية وفي أجسام Weibel – Palade للخلايا البطانية، ويتم نقلها إلى سطح الخلية للخلايا البطانية والصفائح الدموية المنشطة. لا يتم التعبير عن E-selectin في ظل الظروف الأساسية، الا باستثناء الأوعية الدقيقة للجلد، ولكن يتم تحفيزها بسرعة بواسطة السيتوكينات الالتهابية.

ومن جهة أخرى، تشترك هذه الأنواع الثلاثة في درجة كبيرة من التماثل المتسلسل فيما بينها (باستثناء المجالات الغشائية والسيتو بلازمية) وبين الأنواع. كشف تحليل هذا التنادد أن مجال الليكتين، الذي يربط السكريات، هو الأكثر حفظًا، مما يشير إلى أن المنتخبات الثلاثة تربط هياكل سكر مماثلة. يتم حفظ المجالات السيتو بلازمية والغشاء بدرجة كبيرة بين الأنواع، ولكن لا يتم حفظها عبرالسيليكتينز. هذه الأجزاء من جزيئات سيليكتين مسؤولة عن استهدافها لأجزاء مختلفة: P-selectin إلى الحبيبات الإفرازية، و E-selectin إلى غشاء البلازما، و L-selectin إلى أطراف microfolds على الكريات البيض.

• هناك ثلاث مجموعات فرعية من المحددات:
• سيليكتين E (في الخلايا البطانية)
• L- سيليكتين (في الكريات البيض)
• P-selectin (في الصفائح الدموية والخلايا البطانية)

مختبر ساكستين للأبحاث

كذلك، فيلم تم إنشاؤه بواسطة الكمبيوتر لتعبئة P-selectin داخل خلية بيضاء في mcb.harvard.edu

البناء

وفي هذا الصدد، يشترك جميع الأعضاء الثلاثة المعروفين في عائلة سيليكتين (L- و E- و P-selectin) في بنية كاسيت مماثلة: مجال N- طرفي، يعتمد على الكالسيوم، وعامل نمو البشرة (EGF) مثل المجال، متغير عدد وحدات تكرار الإجماع (2 و 6 و 9 لـ L- و E- و P-selectin ، على التوالي)، ومجال الغشاء (TM) والذيل السيتو بلازمي داخل الخلايا (العصارة الخلوية). لا يتم حفظ الأجزاء الغشائية والسيتوبلازمية عبر سيليكتينز كونها مسؤولة عن استهدافها لأجزاء مختلفة. على الرغم من أنها تشترك في عناصر مشتركة، إلا أن توزيع الأنسجة وحركية الربط الخاصة بها مختلفة تمامًا، مما يعكس أدوارها المتباينة في العمليات الفيزيولوجية المرضية المختلفة.

الوظيفة

في هذا الإطار، تشارك سيليكتينز في توجيه الخلايا الليمفاوية التأسيسية، وفي عمليات الالتهاب المزمن والحاد، بما في ذلك التهاب ما بعد نقص تروية العضلات والكلى والقلب والتهاب الجلد وتصلب الشرايين والتهاب كبيبات الكلى والذئبة الحمامية والورم الخبيث السرطاني.

وفي هذا الصدد، ترتبط العدلات والحمضات بـ E-selectin. أحد الروابط التي تم الإبلاغ عنها لـ E-selectin هو مستضد Lewis X sialylated (SLe x). تستعمل الحمضات، مثل العدلات، هياكل مقاومة للبروتياز ومقاومة للبروتياز للارتباط بـ E-selectin ، على الرغم من أن الحمضات تعبر عن مستويات أقل بكثير من هذه الهياكل على سطحها.

إضافةً إلى ذلك، يحتوي كل selectin على مجال التعرف على الكربوهيدرات الذي يتوسط الارتباط بجليكانات معينة على الخلايا المناسبة. لديهم طيات بروتينية متشابهة بشكل ملحوظ وبقايا ملزمة للكربوهيدرات، مما يؤدي إلى التداخل في الجليكانات التي ترتبط بها.

كذلك، أثناء الاستجابة الالتهابية، يتم التعبير عن P-selectin على، انها الخلايا البطانية أولاً، متبوعًا بـ E-selectin لاحقًا. تسبب المنبهات مثل الهيستامين والثرومبين الخلايا البطانية لتعبئة الإفراج الفوري عن P-selectin المشكل من أجسام Weible-Palade داخل الخلية. تحفز السيتوكينات مثل TNF-alpha النسخ والترجمة لـ E-selectin واختيار P الإضافي، والذي يفسر التأخير لعدة ساعات.

إضافةً إلى ذلك، ترتبط Selectins بمُحدد sialyl Lewis X (SLe x) "NeuAcα2-3Galβ1-4 (Fucα1-3) GlcNAc." ومع ذلك، فإن SLe x ، في حد ذاته، لا يشكل مستقبلًا فعالًا للتحديد. بدلاً من ذلك، فإن SLe x وما يرتبط بها من جليكانات sialylated و fucosylated هي مكونات لمحددات ربط أكثر شمولاً.

وفي هذا السياق، Ligands لـ P-selectin على الحمضات والعدلات هي هياكل متشابهة ومقاومة للبروتياز ومقاومة إندو بيتا جالاكتوزيداز، تختلف بشكل واضح عن تلك التي تم الإبلاغ عنها لـ E-selectin ، وتقترح أدوارًا متباينة لـ P-selectin و E-selectin أثناء التوظيف خلال الاستجابات الالتهابية.

من جانب آخر، أفضل اللجينات المميزة لثلاثة سيليكتينز هي P-selectin glycoprotein ligand-1 (PSGL-1)، وهو بروتين سكري من النوع mucin معبر عنه في جميع خلايا الدم البيضاء.

وفي هذا السياق، عندما تتدحرج الكريات البيض على طول جدار الأوعية الدموية، يرتبط المجال البعيد الشبيه بالكتين من سيليكتين بمجموعات كربوهيدرات معينة مقدمة على البروتينات (مثل PSGL-1) على الكريات البيض، مما يؤدي إلى إبطاء الخلية ويسمح لها بمغادرة الأوعية الدموية وادخل موقع الإصابة. إن الطبيعة منخفضة التقارب لسيليكتينز هي التي تسمح بعمل «التدحرج» المميز المنسوب إلى الكريات البيض أثناء سلسلة التصاق الكريات البيض.

علم أصول الكلمات

علاوةً على ذلك، يأتي اسم selectin من الكلمتين «المختار» و " الليكتين "، وهما نوعان من بروتينات «التعرف على الكربوهيدرات».

الدور في السرطان

ومن جهة أخرى، أصبح من الواضح أن سيليكين قد يلعب دورًا في الالتهاب وتطور السرطان. تستغل الخلايا السرطانية الآليات المعتمدة على سيليكين التي تتوسط ربط الخلايا والتفاعلات الدوارة من خلال التعرف على روابط الكربوهيدرات على الخلية الورمية لتعزيز ورم خبيث في الأعضاء البعيدة، تظهر «محاكاة الكريات البيض».

وفي هذا السياق، أظهر عدد من الدراسات زيادة التعبير عن روابط الكربوهيدرات على الورم النقيلي، تعزيز التعبير E-selectin على سطح الأوعية البطانية في موقع ورم خبيث، وقدرة الخلايا السرطانية النقيلية على الالتفاف والالتصاق إلى الخلايا البطانية، مما يشير إلى دور سيليكتينز في ورم خبيث. إلى جانب E-selectin ، تم اقتراح دور P-selectin (المعبر عنه في الصفائح الدموية) و L-selectin (على الكريات البيض) في انتشار السرطان بالطريقة التي تتفاعل بها مع الخلايا السرطانية المنتشرة في مرحلة مبكرة من ورم خبيث.