دورة اليوريا

خطوات دورة اليوريا

وفي هذا الصدد، 2) تفاعل التكاثف الذي يحدث بين مجموعة الأمين الخاصة بالأسبارتام ومجموعة الكاربونيل الموجودة في السيترولين لتكوين  الارجينينوساكسيليت (argininosuccinate). يحتاج حدوث هذا التفاعل إلى ATP ، ويتم تحفيزه عن طريق الانزيم argininosuccinate synthetase.

في هذا الإطار، 4) يتم تفكيك الارجنين عن طريق انزيم الارجينيز (arginase) لتكوين اليوريا والاورنيثين. فيما بعد يتم نقل الاورنيثين رجوعا إلى الميتوكندريا لتبدأ دورة اليوريا مرة أخرى.

علاوةً على ذلك، بتحفيز من أورنيثين ناقل الكاربامويل (ornithine transcarbamoylase)، يتم التبرع بمجموعة الكاربومويل فوسفات إلى الاورنيثين وتحرير مجموعة فوسفات.

1) تحويل الكاربومويل فوسفات إلى سيترولين (Citrulline).

كذلك، 3) يتم تفكيك الارجينينوساكسيليت (Argininosuccinate) عن طريق الانزيم argininosuccinase إلى ارجينين (arginine) وحمض الفوماريك (fumarate).

اضطرابات دورة اليوريا

• أنواعها:
• - نقص إنزيم (N-Acetylglutamate synthase).
• - نقص إنزيم (Carbamoyl phosphate synthetase).
• - نقص إنزيم (Ornithine transcarbamoylase).
• -  سيترولينيميا (Citrullinemia)نقص في إنزيم (argininosuccinic acid synthase).
• - Argininosuccinic aciduria  نقص في إنزيم (argininosuccinic acid lyase).
• -  Argininemia نقص في إنزيم (arginase) آرجينينميا.

إضافةً إلى ذلك، ترتبط أغلب اضطرابات دورة اليوريا مع فرط أمونيا الدم، ولكن لا توجد argininemia وبعض أشكال acidurucceneic aciduria مع الأمونيا المرتفعة.

من جانب آخر، - فرط بورنيثين الدم (Hyperornithinemia)، فرط أمونيا الدم(فرط أمونيا الدم)، متلازمة homocitrullinuria (نقص ناقلة الأنتينيثاز الميتوكوندريا).

من جانب آخر، يمكن أن تحدث عيوب وراثية في الإنزيمات المشاركة في الدورة. تؤدي الطفرات إلى قصور في مختلف الإنزيمات والناقلات المشاركة في دورة اليوريا وتسبب اضطرابات دورة اليوريا. إذا كان الأفراد الذين يعانون من عيب في أي من الإنزيمات المستعملة في دورة اليوريا يتناولون الأحماض الأمينية بشكل يتجاوز ما هو ضروري للحد الأدنى من المتطلبات اليومية فإن الأمونيا المنتجة لا يمكن تحويلها إلى اليوريا. يمكن أن يعاني هؤلاء الأفراد من فرط أمونيا الدم (فرط أمونيا الدم) أو تراكم العامل الوسيط للدورة.

التفاعلات

كذلك، العملية كلها تتم بتحويل مجموعتين من الأمين واحدة من +NH4 والأخرى من حمض الأسباراتيك إلى جانب ذرة كربون من HCO3-، إلى ناتج إفراز غير سام نسبيا وهو اليوريا، ويتم ذلك باستهلاك 4 روابط فوسفاتية ذات طاقة عالية (3ATP  تحلل إلى 2ADP  و 1 AMP).

كذلك، لدخول الدورة، يتم تحويل الأمونيا إلى كاربامويل فوسفات (carbamoyl phosphate). تتكون دورة اليوريا من 4 تفاعلات انزيمية: واحد يحدث في الميتوكندريا والثلاثة الأخرى تحدث في السيتوسول.

ومن ناحية أخرى، تتم عملية تحويل الأمونيا إلى يوريا بخمسة خطوات رئيسية، الخطوة الأولى ضرورية لدخول الأمونيا إلى الدورة، أما الخطوات الأربعة الأخرى فهي جزء من دورة اليوريا نفسها.

6- إل-أرجينين

• 7- يوريا.
• L-Asp L-aspartate
• CPS-1 carbamoyl phosphate synthetase I
• OTC Ornithine transcarbamoylase
• ASS argininosuccinate synthetase
• ASL argininosuccinate lyase
• ARG1 arginase 1
• التنظيم

التفاعل الأول: الدخول في دورة اليوريا

وعلى صعيد آخر، قبل بدء دورة اليوريا يتم تحويل الأمونيا إلى كاربامويل فوسفات (carbamoyl phosphate). يتم تحفيز التفاعل بواسطة (carbamoyl phosphate synthetase I) ويتطلب ذلك استخدام جزيئين أدينوسين ثلاثي الفوسفات

كذلك، (2ATP). مما ينتج عنه دخول الكاربومويل فوسفات (carbamoyl phosphate) إلى دورة اليوريا.

الوظيفة

إضافةً إلى ذلك، يؤدي هدم الأحماض الأمينية إلى إنتاج الأمونيا كناتج خارجي. جميع الحيوانات بحاجة إلى طريقة للتخلص من هذا الناتج. أغلب الكائنات المائية، أو الكائنات مفرغات الأمونيا، تتخلص من الأمونيا بدون الحاجة إلى تحويلها إلى مركب آخر. تعتبر الأمونيا مركب سام، ولكن عند التخلص منها في الكائنات المائية، يتم تخفيفها بالماء خارج جسم الكائن الحي. الكائنات الحية التي لا تستطيع التخلص من النايتروجين على شكل أمونيا بشكل سهل وآمن، تلجأ لتحويلها إلى مركبات أقل سمية مثل اليوريا واليوريك أسيد. تحدث دورة اليوريا بشكل رئيسي في الكبد. تفرز اليوريا المنتجة من قبل الكبد فيما بعد إلى مجرى الدم، وتذهب فيما بعد إلى الكلى ثم تخرج في نهاية المطاف في البول. في الأنواع بما فيها الطيور وأغلب الحشرت، الأمونيا تتحول إلى حمض اليوريك أو ملح اليوريت، الذي يفرز على شكل صلب. بذلك تلجأ الكائنات التي لا تستطيع التخلص من الأمونيا إلى تحويلها إلى مواد أخرى يسهل التخلص منها مثل اليوريا أو حمض اليوريك لأن هذه المواد أقل سمية من الأمونيا وأيضا لأن الأمونيا أقل ذوبانية فتترسب في الدماغ مما يسبب الإغماء ثم الموت فضعف دورة اليوريا يكون نتاج الأمراض الوراثية والفشل الكبدي.

معادلة التفاعل الكلي

• تفاعلات دورة اليوريا
• 1- إل-أورثنين
• 2- فوسفات الكربامويل
• 3- إل-سيترولين
• 4- أرجينينوسكسينات
• 5- فومارات

ومن ناحية أخرى، نلاحظ أن التفاعلات المتعلقة بدورة اليوريا كذلك تؤدي إلى إنتاج 2 NADH، لذلك ينتج التفاعل الكلي طاقة أكثر بقليل مما يستهلك. يتم إنتاج جزيء ال NADH  بطريقتين:

ومن ناحية أخرى، يمكن لجزيائين الNADH  المنتجين تزويد الطاقة من أجل إنتاج 5 جزيئات ATP  (جزيء NADH  المتواجد في العصارة الخلوية – السايتوسول- يقوم بإنتاج 2.5 جزيء ATP  إلى جانب ناقل المالات اسبارتات

وفي السياق ذاته، جزيء NADH يتم إنتاجه عن طريق انزيم glutamate dehydrogenase أثناء تحويل الجلوتامات إلى أمونيوم وحمض الفا كيتوجلوتاريك (α-ketoglutarate). الجلوتامات هو الناقل غير السام للمجموعات الأمين. وهذا يوفر أيون الأمونيوم المستعمل في التكوين الأولي لفوسفات الكربامويل.

وفي السياق ذاته، ·        CO2 + glutamate + aspartate + 3 ATP + 2 NAD++ 3 H2O → urea + α-ketoglutarate + oxalacetate + 2 ADP + 2 Pi + AMP + PPi + 2 NADH

بالتالي، فإن المعادلة الشاملة لدورة اليوريا هي:

في التفاعل الأول، NH4+ + HCO3−  تعادل NH3 + CO2 + H2O

من جهة ثانية، malate-aspartate shuttle في خلايا الكبد البشرية)، بالتالي يكون الناتج النهائي لهذه العملية هو رابطتين فوسفات عالية الطاقة لدورة اليوريا.

وفي هذا السياق، حمض أوكسالواسيتيك هو أحد الأحماض الكيتونية التي يفضلها ناقل ألأمين (الترانساميناسات)، وسيتم إعادة تدويره إلى حمض الأسبارتيك مما يحافظ على تدفق النيتروجين في دورة اليوريا.

يمكننا تلخيص ذلك من خلال دمج التفاعلات:

علاوةً على ذلك، مصير الاوكسالواسيتيت هو إما إنتاج الأسبارتات عن طريق النقل أو يتم تحويله إلى فوسفوإينول حمض البيروفيك (Phosphoenolpyruvate)، وهو المادة المتفاعلة في عملية استحداث أو تكوين الجلوكوز.

كذلك، NH3 + CO2 + aspartate + 3 ATP + 2 H2O → urea + fumarate + 2 ADP + 2 Pi + AMP + PPi

2NH3 + CO2 + 3 ATP + H2O → urea + 2 ADP + 4 Pi + AMP

في هذا الإطار، الفيومارات الذي يطلف إلى السيتوسول يتحد مع الماء لينتج مركب المالات أو حمض التفاح (Malate) ويحدث ذلك عن طريق انزيم السيتوسوليك فيوميريز (cytosolic fumarase). فيما بعد يتأكسد المالات إلى حمض الاكسالواسيتيك عن طريق انزيم مالات ديهيدروجيناز (cytosolic malate dehydrogenase)، مما يؤدي إلى توليد جزيء NADH  مختزل في السيتسول.

وفي السياق ذاته، مع ذلك، إذا كانت عملية استحداث السكر (gluconeogenesis) جاريًا في العصارة الخلوية، يتم استخدام نظيره المختزل لتحريك العملية العكسية لإنتاج الGAPDH   بدلا من إنتاج الATP  .

(PPi + H2O → 2 Pi), ويمكن تبسيط المعادلة كالآتي:

ومن جهة أخرى، و بما أنه يتم الحصول على الفيومارات عن طريق ازالة ال NH3 من الاسبارتات (عن طريق التفاعلين 3 و 4) والتفاعل

تراكيز المادة المتفاعلة

وفي السياق ذاته، إن تراكم الركيزة الشاذة لا يمر دون تكلفة ولكن تصبح تركيزات الركيزة مرتفعة طوال الطريق حتى تصل الدورة إلى الرقم NH4+، مما يؤدي إلى فرط (انحلال) امونيا الدم (NH4+]P). وعلى الرغم من أن السبب الجذري لسمية ال [NH4+] غير مفهومة تماما إلا أن ارتفاعها يضع ضغطا هائلا على نظام إزالة [NH4+] خاصة في الدماغ (أعراض نقص إنزيم دورة اليوريا تشمل الإعاقة الذهنية والخمول).

إضافةً إلى ذلك، إن الدماغ هو الأكثر حساسية لاستنزاف هذه التجمعات يؤدي استنفاد (2OG) إلى خفض معدل دورة حمض الستريك، في حين أن Glu هو ناقل عصبي ومن تبعات ال GABA.

وفي السياق ذاته، يتضمن نظام المقاصة GLUD1 and GLUL، مما يؤدي إلى تقليل تجمعات 2-oxogutarate ( 2OG) و Glu

ومن جهة أخرى، يتم التحكم في الانزيمات المتبقية من الدورة من تركيزات المواد المتفاعلة منها وبالتالي فإن العيوب الموروثة في انزيمات الدورة ما عدا ال Arg1، لا تؤدي إلى انخفاض كبير في إنتاج اليوريا (إذا كان أي انزيم في الدورة مفقود كليا يحدث الموت بعد الولادة بوقت قصير). بدلا من ذلك يتم بناء ركيزة الإنزيم الناقصة، مما يزيد من معدل العودة للوضع الطبيعي.

ارتباطها مع دورة حمض الستريك

من جهة ثانية، دورة اليوريا ودورة حمض السيتريك هما دورتان مستقلتان ولكنهما مرتبطتان. يتم الحصول على واحدة من النتروجينات في دورة اليوريا من انتقال الأوكسالاسيتايت إلى الأسبارتات. الفوميتات التي يتم إنتاجها في الخطوة الثالثة هي كذلك وسيطة في دورة حمض الستريك وتعود إلى تلك الدورة.

حمض N-Acetylglutamic

كذلك، يعتمد تخليق (أو تركيب) فوسفات الكاربامويل ودورة اليوريا على وجود حامض ال N-Acetylglutamic "NAcGlu" الذي ينشط بالتبعية CPS1. NAcGlu وهو منشط متلازم من فوسفات جلوتامين. تركيب كل من NAcGlu  بواسطة N-acetylglutamate جلوتامات  بواسطة كل من Arg, ومحفز Allosteric ل NAGS، Glu، وهو منتج في تفاعلات النقل واحد ركائز NAGS، وكلاهما يرتفع عندما تكون الاحماض الامينية الحرة مرتفعة. لذلك فإن ال Glu ليس مجرد ركيزة لNAGS فحسب، بل يعمل كذلك كمنشط لدورة اليوريا.