فانكوميسين

الاصطناع الكامل

من جانب آخر، نجح الباحثون من إجراء عملية اصطناع كامل للفانكوميسين، سواءً للجزء اللاسكري منه؛ أو للجزيء الكامل. كان ديفيد إيفانز (David Evans) قد تمكن من ذلك أول مرة في أكتوبر 1998، ثم تلاه نيكولاو (KC Nicolaou) في ديسمبر 1998، ثم ديل بوغر (Dale Boger) في سنة 1999، وتمكن الأخير كذلك في سنة 2020 من إجراء عملية اصطناع أكثر انتقائية.

الاصطناع الحيوي

ومن جهة أخرى، يحدث الاصطناع الحيوي للفانكوميسين بشكل رئيسي عبر ثلاثة إنزيمات مخلّقة ببتيدية لاريبوزومية (NRPSs) وهي VpsA و VpsB و VpsC. تحدد تلك الإنزيمات تسلسل الأحماض الأمينية أثناء عملية تجميع البروتين عبر الوحدات السبع. يسبق ذلك عملية اصطناع حيوي للببتيدات اللاريبوزومية؛ إذ يحوّر التيروسين إلى (β-HT) و (4-Hpg)، في حين يستحصل على (5,3-DPG) من الأسيتات الموافقة. يساهم عدد من الإنزيمات الببتيدية اللاريبوزومية في عملية اصطناع (β-HT) من التيروسين، إذ يفعّل التيروسين ويحمّل على VpsD، ثم يهدرل من OxyD، ثم يحرر عبر ثيوإستراز Vhp.

إضافةً إلى ذلك، تعد ثلاثة إنزيمات مخلّقة ببتيدية لاريبوزومية (NRPSs) وهي VpsA و VpsB و VpsC مسؤولة عن تجميع الببتيد السباعي (طالع الشكل 2). حيث يساهم VpsA في تشفير الوحدات 1 إلى 3، أما VpsB فيساهم في تشفير الوحدات 4 إلى 6؛ في حين أن الوحدة 7 تشفر عبر VpsC. يحتوي الجزء اللاسكري من الفانكوميسين على أربع أحماض أمينية D، على الرغم من أن الببتيدات اللاريبوزومية حاوية على ثلاثة نطاقات للتصاوغ الصنوي، إذ لا يعرف مصدر البقايا الطرفية من D-ليوسين. تكون الإنزيمات المخلقة الثلاثة متموضعة في بداية منطقة المجموع المورثي لبكتريا الشعية الفطرية القادرة على اصطناع الفانكوميسين حيوياً؛ وتمتد على مجال من 27 ألف زوج قاعدي. لم يحدد بعد التوقيت الذي تحدث فيه عملية الكلورة بواسطة الإنزيم VhaA أثناء عملية الاصطناع الحيوي، ولكن اقترح أن تحدث قبل إتمام عملية التجميع لسباعي الببتيد. بعد اكتمال عملية الاصطناع الحيوي لسباعي الببتيد الخطي، ينبغي لجزيء فانكوميسين أن يخضع إلى تحويرات إضافية من أجل التحول إلى الشكل الحيوي الفعّال؛ وذلك يتم عبر تفاعلات تشابك تأكسدي وعبر غلكزة (الارتباط بالغليكوزيل) المحفزة من إنزيمات نوعية (طالع الشكل 3). من ضمن هذه الإنزيمات المساهمة في عملية التفعيل الحيوي إنزيمات أكسجيناز مثل OxyA و OxyB و OxyC و OxyD، وهي إنزيمات سيتوكروم بي450 لكل منها دور محدد، إذ يحفز OxyB التشابك التأكسدي بين البقايا الطرفية للأحماض الأمينية في الموقعين 4 و 6؛ ويحفز OxyA في الموقعين 2 و 4؛ ويحفز OxyC في الموقعين 5 و 7. تحدث عملية التشابك التأكسدي تلك في الوقت الذي يكون فيه هيكل سباعي الببتيد الجزيئي مرتبطاً برابطة تساهمية إلى نطاق PCP السابع؛ ويكون فعل إنزيمات أكسجيناز سيتوكروم بي450 نوعياً وفريداً في عملية الاصطناع الحيوي لهذا المضاد الحيوي.

في هذا الإطار، تتم عملية اصطناع الببتيد اللاريبوزومي عبر وحدات مميزة قادرة على تحميل البروتين والتوسع في تركيبه من خلال الارتباط مع حمض أميني مميز لكل وحدة (طالع الشكل 1)، حيث تتشكل رابطة أميدية عند مواقع الارتباط في النطاقات المفعّلة. تتكون كل وحدة نمطياً من ثلاثة نطاقات بروتينية، وهي نطاق (A) من أدينوسين أحادي الفوسفات، ونطاق ، ونطاق (C) وهو نطاق تكاثف. من النطاقات الأخرى الداخلة في الاصطناع الحيوي للفانكوميسين كل من نطاق (E) وهو نطاق التصاوغ الصنوي والذي يساهم في تصاوغ الأحماض الأمينية من شكل فراغي لآخر؛ ونطاق (TE) وهو نطاق . يتفعّل الحمض الأميني المحدد في النطاق A من التحويل إلى معقد إنزيمي من المرتبط إلى عامل مرافق من 4'-فوسفوبانتيثين عبر تفاعل ثيوأسترة. ينقل المعقد بعدئذ إلى نطاق PCP عبر التخلص من وحدة أدينوسين أحادي الفوسفات. يستعمل نطاق PCP مجموعة 4'-فوسفوبانتيثين من أجل تحميل سلسلة الببتيد المتنامية والمركبات الطليعية المتعلقة.

ومن جهة أخرى، تظهر بعض من الإنزيمات ناقلة للغليكوزيل القادرة على غلكزة الفانكوميسين والببتيدات اللاريبوزومية المتعلقة قدرة ملحوظة على السماح بتداخلية التأثير؛ لذلك تستعمل في مجال الأبحاث من أجل تشكيل مكتبة من المشابهات البنيوية من خلال التوزيع العشوائي للسكريات.

الاستعمالات الطبية

في هذا الإطار، الوقاية قبل الإجراءات الجراحيَّة الرئيسية التي تتضمن بِدْلاَتٍ (أعضاء بديلة) في المؤسسات التي ترتفع فيها معدلات الإصابة بالمكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين.

ومن جهة أخرى، علاج التهاب القولون الغشائي الكاذب الذي تُسببه المطثِّيَّة العسيرة، وخاصةً في حالات الانتكاس أو عدم استجابة العدوى للعلاج بالمترونيدازول (لذلك، يُعطى الفانكوميسين عن طريق الفم بدلًا من الوريد).

ومن جهة أخرى، في بداية العلاج مضادًا حيويًّا تجريبيًا لاحتمالية الإصابة بالمكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين، ريثما يُحدد الكائن المسبب للعدوى عبر الزراعة.

إضافةً إلى ذلك، إيقاف تفاقم التهاب الأقنية الصفراويَّة المُصلّب الأوَّلي ومنع الأعراض، مع العلم بأنَّ الفانكوميسين لا يشفي المريض، ونجاحه محدود.

ومن جهة أخرى، علاج العداوى الخطيرة التي تسببها كائناتٌ حيَّة مستعدّةٌ لمقاومة البنسلينات، مثل المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين (MRSA) والعنقوديَّة البَشْرَويَّة (MRSE) المقاومة لأدويةٍ متعددة.

وفي السياق ذاته، علاج التهاب باطن المقلة عبر حقنه داخل الجسم الزُّجاجي لتغطية البكتيريا إيجابية الغرام. كما استُخدم للوقاية من هذه الحالة، ولكن لا يُنصح به بسبب خطر الآثار الجانبية.

من جهة ثانية، علاج العداوى في الأفراد الذين يعانون من حساسيةٍ شديدةٍ للبنسلين.

من جهة ثانية، علاج العداوى التي تسببها كائناتٌ دقيقةٌ إيجابية الغرام في المرضى الذين يعانون من حساسيةٍ شديدةٍ تُجاه مضادات المكروبات البيتا لاكتاميَّة.

في هذا الإطار، الوقاية بالمضادات الحيوية لالتهاب الشغاف بعد بعض الإجراءات الطبيَّة لدى الأشخاص الذين يعانون من فرط التحسس للبنسلين والمعرضين لخطر أكبر لحدوث العدوى.

وعلى صعيد آخر، أدى تزايد ظهور المكوَّرات المعويَّة المقاومة للفانكوميسين إلى وضع إرشاداتٍ لاستعمال الفانكوميسين بواسطة اللجنة الاستشارية لممارسات مكافحة عدوى المستشفيات التابعة لمراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها. تقتصر هذه الإرشادات على استخدام الفانكوميسين في الحالات التالية:

ومن جهة أخرى، يستعمل الفانكوميسين لعلاج العداوى الخطيرة والمهددة للحياة التي تسببها بكتيريا إيجابية الغرام من النوعين الهوائي واللاهوائي والتي لا تستجيب لمضاداتٍ حيويةٍ أخرى.

مراقبة الجرعة العلاجية

من جانب آخر، تُعدّ مراقبة مستوى الفانكوميسين في البلازما ضروريةً نظرًا لتوزيعه ثنائي الأسّ، وأُلفته المتوسطة للماء، واحتمالية سميته للأذن والكلى، خاصةً في الأفراد الذين يعانون من ضعفٍ في وظائف الكلى و/أو زيادةً في قابلية الإصابة بعدوًى بكتيريَّة. يرتبط نشاط الفانكوميسين بالوقت، أي أن النشاط المضاد للمِكروبات يعتمد على مدة تجاوز تركيز الدواء في المصل للتركيز التثبيطي الأدنى للكائن المستهدف. وبالتالي، لم يُثبت ارتباط مستويات الذروة في المصل بالفعالية أو السميَّة، بل إن مراقبة التركيز غير ضروريةٍ في أغلب الحالات. تشمل الحالات التي تستدعي مراقبة الدواء العلاجي المرضى الذين يتلقون علاجًا مصاحبًا بالأمينوغليكوزيد، والمرضى الذين يعانون (ربما) من تغيراتٍ في معايير الحركية الدوائيَّة، والمرضى الذين يخضعون لغسيل الكلى، والمرضى الذين يتلقون علاجًا بجرعاتٍ عالية أو لفتراتٍ طويلة، والمرضى الذين يعانون من ضعفٍ في وظائف الكلى. في مثل هذه الحالات، تُقاس التركيزات الدنيا (تركيزات القاع).

من جانب آخر، تغيرت النطاقات المستهدفة لتركيزات الفانكوميسين في المصل على مر السنين. اقترح الباحثون الأوائل مستويات ذروةٍ تتراوح بين 30-40 ملغ/لتر و تتراوح بين 5-10 ملغ/لتر، إلا أن التوصيات الحالية تنص على عدم الحاجة إلى قياس مستويات الذروة، وأنَّ مستويات القاع التي تتراوح بين 10-15 ملغ/لتر أو 15-20 ملغ/لتر، حسب طبيعة العدوى واحتياجات المريض الخاصة، قد تكون مناسبة. يُحسّن قياس تركيزات الفانكوميسين لحساب الجرعات العلاج لدى المرضى الذين يعانون من .

ومن ناحية أخرى، كما تستعمل مراقبة الدواء العلاجي لتحسين جرعة الفانكوميسين في علاج الأطفال.

الإعطاء الفموي

من جهة ثانية، قد يؤدي الإعطاء الفموي للفانكوميسين لعلاج العداوى المعوية إلى بعض الآثار الجانبية، ومنها آثارٌ على الجهاز الهضمي وتشمل ألم البطن والغثيان. إضافةً إلى خلل الذوق، الذي يرتبط مع إعطاء الفانكوميسين في محلولٍ فموي وليس في كبسولات.

بالاستنشاق

علاوةً على ذلك، يمكن كذلك استخدام الفانكوميسين بالاستنشاق دون تصريحٍ طبي، حيث يستعمل عبر الرَذَّاذة، لعلاج التهاباتٍ مختلفة في الجهاز التنفسي العلوي والسفلي.

زراعة الأنسجة النباتية

وفي السياق ذاته، يُعد الفانكوميسين أحد المضادات الحيوية القليلة المستعملة في زراعة الأنسجة النباتية للقضاء على عدوى البكتيريا إيجابية الغرام، كما أنَّ سُميته منخفضة نسبيًا على النباتات.

المؤلفات العربيَّة

في هذا الإطار، يُعربه الجزء الرابع من «معجم مصطلحات العلم والتكنولوجيا» الصادر عام 1988 عن معهد الإنماء العربي إلى «فانكوميسين»، كما يُعرفه بأنه . كما يُعربه «معجم الكيمياء والصيدلة» الصادر عام 1994 عن مجمع اللغة العربية بالقاهرة مصطلح «Vancomycin hydrochloride» إلى «هدروكلوريد فنكومايسين»، ويُعرفه بأنَّه . أما «قاموس حتّي الطبي الجديد» الصادر عام 2011 عن مكتبة لبنان ناشرون فيعربه إلى «فَنْكُومَيْسين»، ويكمل بأنه .

ومن ناحية أخرى، لعلَّ أول ذكرٍ لهذا المضاد الحيوي في المؤلفات العربية كان مقالةً عنوانها «ماذا في الطب من الجديد؟» نشرت في «مجلة الهلال» في 1 أبريل 1957، والتي ذكرت قسمًا عنوانه «عقاقير لأمراض الأمعاء» تسرد فيه الآتي .

ومن ناحية أخرى، يُلاحظ بأنَّ المؤلفات الطبية العربيَّة أجمعت على وجه التقريب في تعريب مصطلح «Vancomycin» إلى «فانكوميسين»، وبدرجةٍ أقل «فانكومايسين» و«فَنْكوميسين» و«فنكومايسين».

إضافةً إلى ذلك، ورد ذكره كذلك في «دستور الأدوية المصري» الصادر عام 1972 عن الهيئة العامة لشؤون المطابع الأميرية والذي أشار له تحت اسم «فنكوميسين - إيدروكلوريد (ڤنكوميسين هيدروكلوريدوم)» وعرفه بأنَّ . كذلك نشر بحثٌ عنوانه «مضادات حيوية» في مجلة «رسالة العلم» الصادرة في يونيو 1973 نشره الطبيب المصري محمد صادق صبور والذي كان يعمل آنذاك في كلية طب جامعة عين شمس، وذكر بأنَّ .

الطيف

وفي السياق ذاته، يُعد الفانكوميسين دواءًا يُلجأ إليه ملاذًا أخيرًا لعلاج الإنتان وعداوى الجهاز التنفسي السُّفلي والجلد والعظام التي تسببها بكتيريا إيجابية الغرام. تُظهر بيانات حساسيَّة التركيز التثبيطي الأدنى لعددٍ من البكتيريا الهامة طبيًا:

العنقوديَّة الذَّهبيَّة : 0.25 إلى 4.0 ميكروغرام/مليلتر

• العنقوديَّة الذَّهبيَّة (المقاومة للميثيسيلين): 1 إلى 138 ميكروغرام/مليلتر
• العنقوديَّة البَشْرَويَّة : ≤0.12 إلى 6.25 ميكروغرام/مليلتر
• المقاومة

سمية الكلية

في هذا الإطار، لا يزال الجدل قائمًا حول تسبب الفانكوميسين في حدوث سمية الكلية. سُجل في ثمانينيات القرن العشرين حدوث سميَّة الكلية بين قرابة 5% من المرضى الذين تعاطوا عقارات يفوق نقاء الفانكوميسين فيها 90% حيث ارتفع مستوى الكرياتينين في بلازما الدم عن 0.5 ملغ/ديسيلتر، وقد أوصت مع ذلك إرشادات الجرعات من الثمانينيات حتى عام 2008 بمستويات قاع للفانكوميسين تتراوح بين 5 و15 مكغ/مل، وقد أُوصِيَ فيما بعد بزيادة الجرعات لعلاج العدوى الخطيرة بمستويات قاع تتراوح بين 15 و20 ميكروغرام/مل خوفًا من فشل العلاج ما أدى إلى ارتفاع معدلات إصابة الكلى الحادة المرتبطة بالفانكوميسين.

ومن جهة أخرى، تُفعَّل مراقبة الأدوية العلاجية أثناء إعطاء الفانكوميسين لتقليل خطر سمية الكلية المرتبط بالإفراط في الدواء، ويشيع استخدام المقايسات المناعيَّة لقياس مستوى الفانكوميسين في الدم.

ومن ناحية أخرى، أظهرت الدراسات على الحيوانات وجود ارتباط بين الجرعات العالية ومدد التعرض الطويلة للفانكوميسين وبين ازدياد الضرر النسيجي وارتفاع مؤشرات إصابة الكلى عند تحليل البول. يكون الضرر أوضح في الأنيبيبات الكلوية القريبة وهو ما تدعمه الواسمات الحيوية البولية مثل جزيء إصابة الكلى-1 (KIM-1) و والأوستيوبونتين. يُستعمل في فحوصات الكلى بين البشر للكشف عن إصابات الكلى الحادة.

علاوةً على ذلك، وُجد ارتفاعٌ في معدلات إصابة الكلى الحادة بين الأطفال عند تناولهم للفانكوميسين مع بيبراسيلين/تازوباكتام مقارنة مع أنظمة المضادات الحيوية الأخرى.

وفي هذا الصدد، يزداد خطر إصابات الكلى الحادة مع تعاطي مواد أخرى معروفة بسميتها على الكلى مثل الأمينوغليكوزيدات، كما أن العدوى التي يعالجها الفانكوميسين قد تسبب كذلك إصاباتٍ حادة للكلى حيث أن تعفن الدم يعد السبب الأكثر شيوعًا لإصابات الكلى الحادة بين المرضى المصابين بأمراض خطرة. يجدر الإشارة إلى أن الدراسات العلمية التي تُجرى على البشر تقوم أساسًا على دراسات الترابط، وأسباب إصابات الكلى الحادة عديدة العوامل.

وفي السياق ذاته، آليات سمية الكلية من الفانكوميسين عديدة العوامل فمنها التهاب الكلية الخلالي وإصابة الأنيبيبات نتيجة الإجهاد التأكسدي وتكوين الأسطوانات البولية.

الكيمياء

علاوةً على ذلك، الفانكوميسين هو ببتيد لاريبوزومي ثلاثي الحلقات متفرّع ومغلكز؛ وهو ينتج من أنواع من الشعيّة الفطرية تسمى «شبيهة عديمة الميكولات الشرقية».

وعلى صعيد آخر، يبدي فانكوميسين ظاهرة التصاوغ اللادوراني، إذ تحوي بنية الجزيء على بنى فراغية محددة ومتعددة تؤدي إلى إعاقة عملية دوران بعض الروابط الكيميائية.

بالمستقيم

من جهة ثانية، يعد الإعطاء المستقيمي للفانكوميسين استخدامًا دون تصريحٍ لعلاج عدوى .

اعتبارات الجرعة

وعلى صعيد آخر، يتضمن تحسين الجرعة وتحقيق الهدف العلاجي للفانكوميسين في الأطفال تعديل الجرعة لتحقيق أقصى فعالية مع تقليل مخاطر الآثار الجانبية، وخاصةً تلف الكلى الحاد. يُمكن تحسين الجرعة من خلال مراقبة الدواء العلاجي ، والتي تسمح بقياس مستويات الفانكوميسين في الدم. يُوصى باستخدام هذه الآلية لتحديد الجرعات بناءً على المساحة تحت المنحنى ، ويفضل استخدام التنبؤ البايزي، لضمان الحفاظ على نسبة «المساحة تحت المنحنى الصفريَّة (AUC0)-24 ساعة/التركيز التثبيطي الأدنى» فوق عتبةٍ معينة (400-600) والتي ترتبط بالفعالية المثلى.

علاوةً على ذلك، الجرعة الوريدية الموصى بها للبالغين هي 500 ملغ كل 6 ساعات أو 1000 ملغ كل 12 ساعة، مع إمكانية تعديلها للوصول إلى نطاقٍ علاجيٍ مناسب حسب الحاجة. أما الجرعة الفموية الموصى بها التهاب القولون الغشائي الكاذب الناتج عن المضادات الحيوية هي 125 إلى 500 ملغ كل 6 ساعات لمدةٍ تتراوح بين 7 إلى 10 أيام.

الإعطاء الوريدي

وفي هذا الصدد، كان يُنظر إلى الفانكوميسين سابقًا على أنه دواءٌ سامٌ للكلية والأذن اعتمادًا على عدة تقارير طبية منذ موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية عليه عام 1958، وأُعيد تقييم مخاطر سميته في سبعينيات القرن العشرين مع تزايد استخدامه لكافحة المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين، وقد انخفض خطر السمية مع إزالة الشوائب من التركيبات غير النقية المبكرة من الدواء إضافةً إلى إدخال مراقبة الأدوية العلاجية.

وعلى صعيد آخر، سببت الإصدارات غير النقية المبكرة من الفانكوميسين أضرارًا على الكُلى (سمية الكلية) والسمع (سمية الأذن)، وبرزت هذه الآثار في التجارب السريرية في منتصف الخمسينيات، ولكن أظهرت التجارب التي استعملت صورًا أنقى من الفانكوميسين أن سمية الكلية أثرٌ جانبيٌّ نادرٌ (0.1% إلى 1% من المرضى)، ولكنه يزداد مع استخدام الأمينوغليكوزيدات.

وفي السياق ذاته، قد يُراقب مستوى الفانكوميسين في الدم لتقليل الآثار الجانبية، وإن أثيرت تساؤلات حول أهمية تلك المراقبة. عادة ما تُراقب مستويات القمة والقاع، ويُستعمل أحيانًا لأغراض البحث قياس المساحة تحت منحنى التركيز. أفضل طريقة لقياس التأثير السمي هو قياس . يشيع استخدام المقايسات المناعيَّة.

ألم واحمرار وتورم في موضع الحقن.

ومن جهة أخرى، التهاب الوريد الخثاري، ويشيع عند إعطاء الفانكوميسين عبر قثطار وريدي طرفي ويقل عند استخدام قثطار وريدي مركزي على أن الأخيرة عامل خطرٍ لحدوث خثار وريدي عميق في الأطراف العلوية.

ومن ناحية أخرى، تفاعل الاحمرار للفانكوميسين، والمعروف سابقًا بمتلازمة الرجل الأحمر.

وعلى صعيد آخر، تشمل التفاعلات الدوائية الضائرة الشائعة (≥1% من المرضى) والمرتبطة بإعطاء الفانكوميسين وريديًا الآتي:

إضافةً إلى ذلك، تشمل الآثار الجانبية النادرة (<0.1% من المرضى) والمرتبطة بإعطاء الفانكوميسين وريديًا صدمة الحساسية وتقشر الأنسجة المتموتة البشروية التسممي والحمامى عديدة الأشكال والعدوى الإضافية وقلة الصفيحات وقلة الخلايا المتعادلة وقلة الكريات البيض والطنين والدوخة وربما سمية الأذن وتفاعلات دوائية مترافقة مع فرط الحمضات والأعراض الجهازية.

من جهة ثانية، يمكن أن يُحفز الفانكوميسين تكوين أجسام مضادة تفاعلية مع الصفائح الدموية، مما يؤدي إلى نقص حاد في الصفائح الدموية ونزيف متورد مع الحبرات ورضات وفرفرية رطبة.

الأبحاث

• الهوامش
• المراجع
• باللغة الإنجليزيَّة

كذلك، قد يؤدي الجمع بين مسحوق الفانكوميسين وغسول اليود والبوفيدون إلى تقليل خطر الإصابة بعدوى المفصل المحيط بالبدلة (الطرف الصناعي) في عمليات رأب مفصل الورك والركبة.

التاريخ

وعلى صعيد آخر، طُوِّرت لاحقًا البنسلينات جزئية الاصطناع المقاومة للبيتا لاكتام، مثل الميثيسيلين (وما تبعه، النافسيلين والكلوكساسلين)، والتي تمتلك فعاليةً أفضل ضد المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين (MRSA).

وفي السياق ذاته، استُخدم في التجارب الأولى أشكالٌ أوليَّة وغير نقيةٍ من الدواء (طين المسيسيبي)، والتي وُجد أنها سامةٌ للأذن الداخليَّة والكلى. أدت هذه النتائج إلى اعتبار الفانكوميسين دواءً يُلجأ إليه ملاذًا أخيرًا.

في هذا الإطار، منح إيلي ليلي وشركاءه في سنة 2004 ترخيص «الفانكوسين» لشركة في الولايات المتحدة، وشركة فلين فارما في المملكة المتحدة، وشركة أسبن فارماكير في أستراليا. انتهت صلاحية براءة الاختراع في أوائل ثمانينيات القرن العشرين، وأذنت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ببيع الكثير من النسخ الجنيسة في الولايات المتحدة، وتشمل شركات بيونيش فارما، وباكستر هيلثكير، وساندوز، و-، و.

ومن جهة أخرى، عُزل الفانكوميسين للمرة الأولى عام 1953 بواسطة إدموند كورنفيلد، والذي كان يعمل آنذاك لدى إيلي ليلي وشركاءه، من بكتيريا في عينة تربةٍ جمعها المبشر ويليام بوو من الأدغال الداخلية لجزيرة بورنيو. سُمي الكائن الحي الذي أنتج الفانكوميسين لاحقًا باسم «Amycolatopsis orientalis». كان الغرض الأصلي من الفانكوميسين هو علاج المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للبنسلين. كما أنَّ المُركب سمي بدايةً «المركب 05865»، وُأطلق عليه لاحقًا اسم «فانكوميسين».

إضافةً إلى ذلك، يمتلك توافرًا حيويًا فمويًّا ضعيفًا، لذلك يجب إعطاؤه وريديًا لأغلب العداوى.

وعلى صعيد آخر، لم يُصبح الفانكوميسين العلاج الأول للمكورات العنقودية الذهبية لعدة أسباب:

وعلى صعيد آخر، من المزايا التي ظهرت سريعًا للفانكوميسين أنَّ المكورات العنقودية لم تُطور مقاومةً كبيرةً له، وذلك على الرغم من مرورها المتكرر في أوساط زراعة تحتوي على الفانكوميسين. وقد أدى التطور السريع لمقاومة البنسلين لدى المكورات العنقودية إلى تسريع اعتماده من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. قامت شركة إيلي ليلي في عام 1958 بتسويق «هيدروكلوريد الفانكوميسين» لأول مرةٍ تحت الاسم التجاري «فانكوسين».

سمية الأذن

علاوةً على ذلك، تجمع الآراء على ندرة الحالات التي يرتبط فيها الفانكوميسين بسمية الأذن ارتباطًا واضحًا، وقد واجهت محاولات تحديد معدلات سمية الأذن الناتجة عن الفانكوميسين صعوبة كبيرة لنقص البيانات الدقيقة. العلاقة بين مستويات الفانكوميسين في الدم وحدوث سمية الأذن غير مؤكدة، فقد سُجّلت حالات سمية الأذن بين مرضى تجاوز مستوى الفانكوميسين في دمهم 80 مكغ/مل، وسٌجلت كذلك حالات السمية بين مرضى لديهم مستويات علاجية طبيعية، ولهذا الأمر فلا يُعرف حتى الآن إذا كانت مراقبة الأدوية العلاجية للفانكوميسين قادرةً على منع حدوث سمية الأذن عند الحفاظ على المستويات العلاجية للفانكوميسين أم لا، ولكن يمكن استخدام مراقبة الأدوية العلاجية مع الفانكوميسين لتقليل خطر سمية الأذن المرتبط بالإعطاء المفرط للدواء.

المقاومة المكتسبة

علاوةً على ذلك، تتضمن إحدى آليات مقاومة الفانكوميسين تغيير بقايا الأحماض الأمينية الطرفيَّة لوُحيدات ببتيد NAM/NAG، في الظروف الاعتياديَّة، وهي D-ألانيل-D-ألانين، التي يرتبط بها الفانكوميسين. يؤدي تباين D-ألانيل-D-لاكتات إلى فقدان تفاعل رابطة هيدروجينية واحد (4، مقابل 5 في D-ألانيل-D-ألانين) محتمل بين الفانكوميسين والببتيد. يؤدي فقدان نقطة تفاعل واحدة فقط إلى انخفاضٍ في الألفة بمقدار ألف ضعف. يؤدي تباين D-ألانيل-D-سيرين إلى فقدان ستة أضعاف في الألفة بين الفانكوميسين والببتيد، ويرجع ذلك على الأرجح إلى عائق فراغي.

وعلى صعيد آخر، اختُبر أحد متغيرات الفانكوميسين الذي يرتبط مع دي-حمض اللاكتيك المقاوم في جدران الخلايا البكتيرية المقاومة للفانكوميسين، ويرتبط كذلك بشكلٍ جيد بالهدف الأصلي (البكتيريا الحساسة للفانكوميسين).

إضافةً إلى ذلك، يبدو أنَّ هذا التعديل في المكورات المعوية، ناتجٌ عن التعبير عن إنزيمٍ يُغير البقايا الطرفيَّة. وقد وُصفت حتى الآن ثلاثة متغيراتٍ مقاومةٍ رئيسيةٍ بين سلالات المكورات المعوية البرازية ومكورات معوية البراز :

كذلك، يُمثل تطور مقاومة المكروبات للفانكوميسين مشكلةً متنامية، لا سيمّا في مرافق الرعاية الصحية مثل المستشفيات. وعلى الرغم من وجود بدائل أحدث للفانكوميسين، مثل اللينيزوليد (2000) والدابتوميسين (2003)، إلا أنَّ الاستخدام الواسع للفانكوميسين يجعل مقاومته مصدرَ قلقٍ بالغ، خاصةً إذا لم تُكتشف مقاومة العدوى بسرعةٍ واستمر المريض في تلقي علاجٍ غير فعال. ظهرت المكوَّرات المعويَّة المقاومة للفانكوميسين (VRE) عام 1986. تطورت مقاومة الفانكوميسين في الكائنات الممرضة الأكثر شيوعًا خلال عقد 1990 وعقد 2000، وتشمل المكورات العنقودية الذهبية المتوسطة للفانكوميسين والمكورات العنقودية الذهبية المقاومة للفانكوميسين . تُشير بعض الدراسات، بأنَّ الاستخدام الزراعي للأفوبارسين، وهو مضادٌ حيويٌ ببتيديٌ سكري مشابه للفانكوميسين، رُبما ساهم في تطور الكائنات المقاومة للفانكوميسين.

الآثار الجانبية

في هذا الإطار، استطاع فريقٌ من مستشفى هايدلبرغ الجامعي في ألمانيا عام 2020 استعادة فعالية الفانكوميسين المضادة للبكتيريا، وذلك عن طريق تحويّر الجزيء باستخدامقليل الببتيد الكاتيوني. يتكون قليل الببتيد من ست وحداتٍ من الأرجنين في الموضع VN. إذا قُورن مع الفانكوميسين غير المُعدّل، فإنَّ النشاط المضاد للبكتيريا المقاومة للفانكوميسين قد تعزز بعاملٍ قدره 1000. لا يزال هذا الدواء في مرحلة التجربة غير السريريَّة.

من جهة ثانية، VanA - مقاومة المكورات المعوية للفانكوميسين والتيكوبلانين، وهي قابلةٌ للتحريض عند التعرض لهاتين المادتين.

الفانكوميسين "المسترجع"

إضافةً إلى ذلك، VanC - مقاومة المكورات المعوية للفانكوميسين فقط، وهي الأقل أهمية سريريًا، وتُعد مقاومة بنيويَّة.

وفي السياق ذاته، VanB - مقاومة المكورات المعوية منخفضة المستوى، وهي قابلةٌ للتحريض بواسطة الفانكوميسين، ولكن قد تبقى السلالات حساسةٍ للتيكوبلانين.

وريديًا

كذلك، يجب إعطاء الفانكوميسين وريديًا للعلاج الجهازي؛ وذلك نظرًا لصعوبة امتصاصه من الأمعاء. وهو جزيء كبيرٌ أليفٌ للماء، وينتشر بشكلٍ ضعيف عبر الغشاء المخاطي المعدي المعوي. يُعطى عادةً مرتين يوميًا، وذلك نظرًا لقصر عمره النصفي.

آلية العمل

ومن جهة أخرى، الببتيدوغليكان هو بَلْمَر يوفر الدعم الهيكلي لجدار الخلية البكتيرية. يُصطنع طَليعة الببتيدوغليكان في السيتوبلازم، ثم يُنقل عبر الغشاء السيتوبلازمي إلى الحيز المحيط بهذا الغشتاء، حيث يُجَمّع في جدار الخلية. تتضمن عملية التجميع نشاطين إنزيميين، هما «نقل الغليكوزيل» و«نقل الببتيد» . تتضمن عملية «نقل الغليكوزيل» بلمرة طَليعة الببتيدوغليكان في سلاسل طويلة، بينما تتضمن عملية «نقل الببتيد» ارتباطًا تشابكيًا لهذه السلاسل لتشكيل بنيةٍ تشبه الشبكة ثلاثية الأبعاد.

وفي هذا السياق، يستهدف الفانكوميسين تَخْليق جدار الخلية البكتيريَّة عبر الارتباط بالبنيَّة الأساسيَّة لجدار الخلية البكتيرية في البكتيريا إيجابية الغرام، سواءً أكانت من النوع الهوائي أو اللاهوائي. وتحديدًا، يُكوّن الفانكوميسين روابط هيدروجينية مع ببتيد D-ألانيل-D-ألانين (D-Ala-D-Ala) الموجود في طَليعة الببتيدوغليكان، وهي أحد مكونات جدار الخلية البكتيرية.

وفي هذا الصدد، البكتيريا سلبية الغرام غير حساسةٍ للفانكوميسين نظرًا لاختلاف شكل جدارها الخلوي. يحتوي الغشاء الخارجي للبكتيريا سلبية الغرام على عديد السكاريد الشحمي، الذي يعمل حاجزًا يمنع اختراق الفانكوميسين. لهذا السبب، يُستعمل الفانكوميسين بشكلٍ رئيسي لعلاج الالتهابات التي تسببها البكتيريا إيجابية الغرام (باستثناء بعض أنواع النيسريَّة غير البُنِّيَّة).

علاوةً على ذلك، يثبط الفانكوميسين تخليق جدار الخلية البكتيرية عبر الارتباط بأساس الببتيد D-ألانيل-D-ألانين لطلائع الببتيدوغليكان، مما يمنع معالجته بواسطة ناقِلة الغليكوزيل، وبالتالي، يُعطل الفانكوميسين نشاط «نقل الغليكوزيل» في عملية تخليق جدار الخلية. يؤدي هذا التعطيل إلى نقصٍ وخللٍ في جدار الخلية، مما يجعل البكتيريا المتناسخة عرضةً للقوى الخارجية مثل الضغط الإسموزي، مما يمنعها من البقاء على قيد الحياة ويقضي عليها الجهاز المناعي.

وعلى صعيد آخر، يستطيع جزيء الفانكوميسين الكبير أليفٌ الماء تكوين روابط هيدروجينيَّة مع مجموعات D-ألانيل-D-ألانين الطرفيَّة لببتيدات NAM/NAG. يتكون هذا التفاعل في الظروف الاعتياديَّة من خمس نقاطٍ. يمنع ارتباط الفانكوميسين مع D-ألانيل-D-ألانين تخليق البوليمرات الطويلة إن-حمض أستيل الميوراميك (NAM) وإن-أسيتيل غلوكوز أمين (NAG) في جدار الخلية البكتيرية، وهي تشكل أساس جدار الخلية البكتيرية، كما يمنع البوليمرات الأساسيَّة من الارتباط التشابكي فيما بينها.

طرق الإعطاء

وفي هذا السياق، سُمح بالإعطاء الفموي والوريدي للفانكوميسين في الولايات المتحدة من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية.

فمويًا

في هذا الإطار، الاستعمال الوحيد المُعتمد للعلاج بالفانكوميسين فمويًا هو علاج التهاب القولون الغشائي الكاذب، حيث يُعطى فمويًا للوصول إلى موقع العدوى في القولون. بعد الإعطاء الفموي، يبلغ تركيز الفانكوميسين في البراز نحو 500 مكغ/مل (السلالات الحساسة من لها متوسط تركيز تثبيطي ≤2 مكغ/مل).

المقاومة الطبيعية

وعلى صعيد آخر، أغلب أنواع البكتيريا سلبية الغرام مقاومةٌ طبيعيًا للفانكوميسين؛ لأنَّ أغشيتها الخارجية غير منفذةٍ لجزيئات الببتيد السكري الكبيرة (باستثناء بعض أنواع النيسريَّة غير البُنِّيَّة).

وفي هذا الصدد، بعضُ أنواع البكتيريا إيجابية الغرام، مثل النُّسْتُق والمُمَلَّسَة ، تمتلك مقاومةً طبيعيةً للفانكوميسين، ولكنَّ هذا الأنواع نادرًا ما تُسبب أمراضًا في البشر. كذلك، مُعظم أنواع المُلبِّنة تمتلك مقاومةً طبيعيةً للفانكوميسين، باستثناء المُلبِّنة المُحَمِّضَة والمُلبِّنة الدلبروكية . كما توجد أنواعٌ أخرى من البكتيريا إيجابية الغرام المقاومة طبيعيًا للفانكوميسين، وتشمل ، و ، والمطثِّيَّة عديمة الضرر .

التسمية

ومن جهة أخرى، اكتُشف هذا الدواء للمرة الأولى عام 1953 بواسطة إدموند كورنفيلد والذي كان يعمل آنذاك لدى إيلي ليلي وشركاءه، وأُطلق عليه بدايةً اسم «Compound 05865» والتي تعني «المركب 05865»، ثم تغيرت فيما بعد إلى تسميَّة «Vancomycin». اشتق الاسم من كلمتين «Vanco-mycin»، وهي بادئة «Vanco-» من «vanquish» وتعني «التغلب على شيءٍ ما»، ولاحقة «-mycin» والتي تضاف لأسماء المضادات الحيويَّة التي تنتجها سلالات المتسلسلة . يُشير موقع ميريام وبستر بأنَّ أصل بادئة «Vanco-» غير معروفٍ، وأنَّ الادعاءات بأنها مشتقةٌ من «vanquish» هي ادعاءاتٌ حديثةٌ معاصرةٌ غيرُ مدعومةٍ بمصادر أوليَّة.

علاوةً على ذلك، يؤكد مصدرٌ آخر على أنَّ بادئة «Vanco-» مشتقةٌ من «vanquish»، ويختلف بأنَّ لاحقة «-mycin» مشتقةٌ من «mykes» الإغريقية والتي تعني الفطر، معللًا ذلك بأنَّ الفانكوميسين يُصنّع بواسطة بكتيريا التربة شبيهة عديمة الميكولات الشرقية، والتي تنتمي في نقطةٍ ما إلى رتبة الشعيّات (أو الفطريات المشعة)، ويُحتمل أنها سمية كذلك لخصائصها الشبيهة بالفطريات. كما يذكر بأنَّ الفانكوميسين كان بمظهر «المحارب الشّرس» الوحيد القادر على «القضاء/هزيمة/التغلب» (vanquish) على المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين (اختصارًا )، ولكن تبين مع الوقت بأنَّ هذا الأمر لم يعد صحيحًا تمامًا، ولا يقتصر الأمر على الفانكوميسين.

وفي هذا السياق، يُشار بأنَّ هذا الداء سوَّق تجاريًا للمرة الأولى بواسطة إيلي ليلي وشركاءه عام 1958 بتركيبة «هيدروكلوريد الفانكوميسين» وعرف تجاريًا باسم «فانكوسين».

التفاعل مع الذيفانات الكلوية الأخرى

كذلك، يُنصح بإعطاء الفانكوميسين ببطء في محلولٍ مخفف في 60 دقيقةٍ على الأقل (المعدل الأقصى 10 مل/دقيقة في الجرعات التي تتجاوز 500 مل)، وذلك لارتفاع معدلات حدوث الألم والتهاب الوريد الخثاري، وأيضًا لتفادي متلازمة إفراز السيتوكين التي تسبب تفاعل الاحمرار للفانكوميسين. يُعرف هذا التفاعل كذلك باسم متلازمة الرجل الأحمر، ويظهر عادةً بعد مرور من 4 إلى 10 دقائق من بدء إفراز السيتوكين أو بعد انتهائه بفترةٍ قصيرة، ويتسم بالتورد و/أو الحُمامى التي تصيب الوجه والرقبة وأعلى الجذع، وهذا بسبب خروج الهستامين من الخلايا البدينة. يحدث هذا التفاعل نتيجة تفاعل الفانكوميسين مع مستقبِل . قد يحدث نادرًا انخفاضٌ في ضغط الدم أو وذمةٌ وعائيَّة. قد تُعالج الأعراض أو يوقى منها بمضادات الهستامين بما فيها الديفينهيدرامين، كما أن إعطاء الفانكوميسين ببطءٍ يقلل هذا التفاعل.

تفاعل الاحمرار للفانكوميسين (متلازمة الرجل الأحمر)

وفي هذا السياق، من الأمور التي يكثر حولها الخلاف كذلك هو إمكانية أن يزيد الفانكوميسين من سمية الذيفانات الكلوية وإلى أي مدى يمكنه فعل ذلك، ولقد أظهرت الدراسات السريرية نتائج متباينة في هذا الأمر. أظهرت النماذج الحيوانية إلى ازدياد أثر سمية الكلية على الأرجح مع إعطاء مواد أخرى معروفة بسميتها على الكلى مثل الأمينوغليكوزيدات. لم يُثبت وجود علاقة مباشرة بين مستوى الفانكوميسين ودرجة سمية الكلية حتى الآن.