كلورامبوسيل

الاستخدامات الطبية

وعلى صعيد آخر، استخدام الكلورامبوسيل الحالي اقتصر أساساً على عِلاج سرطان الدم الليمفاوي المزمن، كما أنه جَيد مِن ناحية تَحَمل المَرضى له، على الرّغم مِن أن الكلورامبوسيل تم استبداله في فترة من الفترات بفلودارابين كعلاج أولي للمرضى الأصغر سناً. ويمكن استخدامه لِعلاج بَعض أنواع لمفوما لاهودجكينية، ومرض فالدنشتروم، كثرة الحمر الحقيقية، أورام الأرومة الغاذية، وسرطان المبيض. عَلاوة على ذلك، تَم استخدامه كدواء لكبت المناعة لمختلف أمراض المناعة الذاتية والالتهابات، مثل المتلازمة الكلوية.

آثار جانبية

ومن جهة أخرى، الجهاز العصبي المركزي: النوبات، والرعاش، والنفضة العضلية، والارتباك، والإثارة، وترنح، والهلوسة.

وفي السياق ذاته، تَشمل الآثار الجانبية: كبت نقي العظم (فقر الدم، قلة الخلايا المتعادلة، قلة الصفيحات) هو من أكثر الآثار الجانبية شيوعاً للكلورامبوسيل. فضلًا عن ارتباط الكلورامبوسيل بتطور أشكال أخرى من السرطان.

كذلك، اضطراب الجهاز الهضمي (الغثيان والتقيؤ والإسهال والتقرحات الفموية).

• ردود فعل الجلد
• تسمم الكبد
• العقم
• تساقط الشعر
• علم العقاقير

وتشمل الآثار الجانبية الأقل شيوعا ما يلي:

القيود على التوافر البيولوجي

ومن ناحية أخرى، يظهر في الشكل أعلاه، الكلورامبوسيل يَتفاعل مَع الغلوتاثيون، الذي يُحَفَّز بِواسطة hGSTA 1-1، مِما يُؤدي إلى تَشكيل مُشتَق مونوغلوتاثيونيل مِن الكلورامبوسيل.

وفي هذا السياق، تَظهر أهميّة الكلورامبوسيل، كأليف الإلكترونات، ويَنتج أقل رَد فعل عن طريق الاقتران مع الغلوتاثيون، مما يجعل الدواء أقل سمية للخلية.

في هذا الإطار، أظهرت دِراسة حَديثة أنَّ الكلورامبوسيل يُزيل السُّمية عَن طريق ناقِلة غلوتاثيون الإنسان (Pi (GST P1-1، وهو إنزيم غالباً ما يَتم العُثور عَليه في حالة الإفراط في الأنسجة السرطانية.

تاريخ

• تم تصنيع الكلورامبوسيل لأول مرة على يد إيفرت وآخرون.
• مراجع
• وصلات خارجية
• Leukeran

وفي هذا الصدد، نَشَأ الخَردل النتروجيني مِن اشتقاق غاز الخَردل الكبريتي بَعد أن لوحِظ تَعرض العسكريين لَهُ خِلال الحرب العالمية الأولى، ما أسفر عن انخفاض عدد خلايا الدم البيضاء. وبما أن غاز الخردل الكبريتي كان ساماً جداً للبشر، افترض جيلمان أنه يمكن من خلال تقليل أليف الإلكترونات للعامل، الذي يجعله شديد التفاعل الكيميائي تجاه المجموعات الغنية بالإلكترون، فمن خلال ذلك يمكن الحصول على أدوية أقل سمية. تحقيقاً لهذه الغاية، جعل نظائرها التي كانت أقل أليف الإلكترونات عن طريق تبادل الكبريت مع النيتروجين، مما أدى إلى الخردل النيتروجيني.

وعلى صعيد آخر، في الخمسينيات مِن القرن العشرين، تَمّ إدخال الخَردلات العِطرية مِثل الكلورامبوسيل كَعامل ألكيلتين أقل سُمية مِن خردل النيتروجين الأليفاتية، مما يُثبت أنه أقَل أليف الإلكترونات ويَتفاعل مَع الحمض النووي ببطء أكبر. فضلًا عن ذلك، يمكن أن تدار هذه العوامل عن طريق الفم«ميزة كبيرة».

من جانب آخر، مع وجود مؤشر علاجي مقبول في البشر، تَمّ إدخال الخَردل النيتروجيني لأول مَرة في العيادات في سنة 1946. وقد تم تطوير الخردل الآليفاتي أولاً، مثل هيدروكلوريد الميكلورثيامين (هيدروكلوريد الموستين) الذي لا يزال يستعمل في العيادة لليوم.

كيمياء

ومن ناحية أخرى، الكلورامبوسيل يَتصف بأن لَونه أبيض إلى بيج بلوري، وقد يكون على شكل مسحوق حبيبي مع رائحة خفيفة. وعِند تَسخينه يَتحلل وتَنبعِث أبخرة سامة جداَ مِن كلوريد الهيدروجين وأكاسيد النيتروجين.

آلية العمل

علاوةً على ذلك، ألكيلات الكلورامبوسيل وروابط الحمض النووي خِلال جَميع مَراحل دَورة الخلية، يتضمن تَلَف الحمض النووي عَن طَريق ثَلاث طرق مُختلفة مِن تولد إضافة تساهمية مع الحمض النووي المزدوج الحلزوني:

ومن جهة أخرى، إضافة مَجموعات ألكيل إلى قَواعد الحمض النووي، مما يؤدي إلى تجزئة الحمض النووي عن طريق الإنزيمات في محاولة لاستبدال قواعد الآلكيل، ومنع تركيب الحمض النووي ونسخ الحمض النووي الريبي من الحمض النووي المُتَضرر.

وعلى صعيد آخر، الآليات الدقيقة التي يعمل من خلالها الكلورامبوسيل لقتل الخلايا السرطانية الغير مفهومة بشكل كامل.

كذلك، يَنتج الكلورامبوسيل آثاره المضادة للسرطان عن طريق التدخل في تكرار الحمض النووي وإلحاق الضرر بالحمض النووي في الخلية. هذا الضرر يؤدي إلى موت الخلايا المُبَرمج عن طريق تَراكم p53 العصاري الخلوي وتَنشيط جين Bax المُعزِز لِلمَوت المُبرمج.

وعلى صعيد آخر، تَلف الحمض النووي عن طريق تشكيل الروابط المتقاطعة التي تمنع الحمض النووي عن التوليف أو النسخ. وسوء فهم النيوكليوتيدات مما يؤدي إلى الطفرات.