كلوزابين

نقص الحركة الهضمية

في هذا الإطار، من الآثار الجانبية المهددة للحياة هو نقص حركة الجهاز الهضمي، والتي قد تظهر إمساك شديد، انحشار البراز، والعلوص الشللي، وانسداد في الامعاء، وتضخم القولون الحاد، ونقص التروية أو النخر. ويوصى برصد وظيفة الأمعاء، والحالات غير المعالجة تكون قاتلة في بعض الأحيان.

آثار الإنسحاب

إضافةً إلى ذلك، قد يؤدي الانسحاب المفاجئ لآثار انتعاش كوليني، واضطرابات الحركة الشديدة وكذلك المعاوضة ذهاني شديد. وقد أوصى أن المرضى والأسر ومقدمي الرعاية على بينة من أعراض ومخاطر الانسحاب المفاجئ للكلوزابين. عندما وقف كلوزابين، فمن المستحسن تقليل الجرعة تدريجيا للحد من شدة آثار الانسحاب.

ندرة المحببات

كذلك، يحذر الصندوق الأسود من كلوزابين حيث أنه من الأدوية التي تسبب ندرة المحببات. ودون مراقبة، تحدث ندرة المحببات في قرابة 1٪ من المرضى الذين يتناولون كلوزابين خلال الأشهر الأولى من العلاج؛ ويزداد خطر الإصابة بعد نحو ثلاثة أشهر من العلاج، وتنخفض لاحقًا إلى حد كبير، إلى أقل من 0.01٪ بعد سنة.

ندرة المحببات الناجمة عن كلوزابين يمكن أن تكون عابرة.

الجهاز العصبي المركزي

من جانب آخر، والقلق. ونادرا ما يشاهد الأوهام والهلوسة والهذيان وفقدان الذاكرة، وزيادة الرغبة الجنسية أو نقصانها، وجنون العظمة والتهيج، ويكون مُخَطَّطُ كَهْرَبِيَّةِ الدَّمَاغِ غير طبيعي، وتفاقم الذهان، والتنمل، وحالة صرعية، وأعراض الوسواس القهري. على غرار مضادات الذهان الأخرى كلوزابين نادرا ما كان معروفا أنه يسبب المتلازمة الخبيثة للذهان.

إضافةً إلى ذلك، وتشمل الآثار الجانبية للجهاز العصبي المركزي النعاس، والدوار، والصداع، والرعاش، والإغماء، واضطرابات النوم، والكوابيس، والأرق، وصعوبة الحركة، والإثارة، والنوبات المرضية والصلابة، وصعوبة الجلوس، والارتباك، والتعب، والأرق، وفرط الحراك والضعف والخمول، والترنح، وثقل اللسان، والاكتئاب، والرمع العضلي.

الاستخدامات الطبية

ومن ناحية أخرى، كان هناك تقرير لحالة واحدة من الاستخدام الناجح للكلوزابين في زيادة فصل كيناز الكرياتين (في غياب المتلازمة الخبيثة للذهان) في مريض مصاب بالفصام حيث كانت مضادات الذهان غير التقليدية الأخرى لم تكن ناجحة.

وفي هذا الصدد، كلوزابين من المخدرات المهدئة التي ينصح بها في المقام الأول للمرضى الذين لا يستجيبون لأدوية الذهان وهو من الأدوية غير النمطية التقليدية، وغيرها. وهو يستعمل بشكل أساسي في علاج الفصام المقاوم للعلاج، وهو مصطلح يستعمل لفشل أعراض المرض لاثنين على الأقل من مضادات الذهان المختلفة. وقد تبين أن تكون أكثر فعالية في الحد من أعراض الفصام من مضادات الذهان التقليدية القديمة، مع تأثيرات أكثر وضوحا في أولئك الذين استجابوابشكل سيئ لأدوية أخرى.و يعد معدل الانتكاس أقل وقبول المريض أفضل. وهناك بعض الأدلة بأن كلوزابين قد يقلل الميل لتعاطي المخدرات في مرضى الفصام.

علاوةً على ذلك، وهناك عدد من التقارير تشير إلى أن كلوزابين يمكن أن يكون علاجا فعالا لمرض انفصام الشخصية في الوقت نفسه قد يقلل بعض الأعراض المصاحبة لمرض باركنسون، مثل الإرتعاش وخلل الحركة. خلافا لمضادات الذهان النمطية مثل هالوبيريدول وبعض مضادات الذهان غير التقليدية مثل ريسبيريدون، كلوزابين لا ينتتج أعراض الشلل الارتعاشي، حتى في تناول جرعات عالية. لم تتم الموافقة على كلوزابين من إدارة الغذاء والدواء (FDA) لعلاج المشكلات السلوكية لدى البالغين الأكبر سنا الذين يعانون من الخرف.

آلية العمل

من جانب آخر، كلوزابين هو مضاد جزئي في الوحيدات 5-HT1A من مستقبلات السيروتونين، ويزعم أنه يحسن الاكتئاب، والقلق، والأعراض الإدراكية السلبية المرتبطة بالفصام.

من جهة ثانية، ويصنف كلوزابين باعتباره دواء مهدئا لأنه يربط السيروتونين وكذلك مستقبلات الدوبامين.

الكيمياء

ومن ناحية أخرى، كلوزابين من المركبات التي ترتبط هيكليا بلوكسابين. وهو قابل للذوبان في الماء قليلا، وقابل للذوبان في الأسيتون، وشديد الذوبان في الكلوروفورم. ذوبانه في الماء 188.9 ملغم / لتر (25 °C). الشركة المصنعة لها، ونوفارتيس، ويدعي ذوبان <0.01٪ في الماء (<100 ملغم / لتر).

التفاعلات

ومن ناحية أخرى، سيبروفلوكساسين هو المانع من CYP1A2 وكلوزابين هو الركيزة الرئيسية CYP1A2. إن المعلومات التي تفرض لكلوزابين توصي «تخفيض جرعة من كلوزابين بنسبة الثلث من الجرعة الأصلية» عندما يتزامن مع سيبروفلوكساسين ويتم إضافة مثبطات CYP1A2 أخرى للعلاج، ولكن بمجرد إزالة سيبروفلوكساسين من العلاج، فمن المستحسن أن يعود كلوزابين إلى الجرعة الأصلية.

كذلك، يثبط فلوفوكسامين عملية التمثيل الغذائي للكلوزابين مما يؤدي إلى ارتفاع كبير في مستويات الدم من كلوزابين.

إضافةً إلى ذلك، وقد ذكر تقرير حالة نشرت أن استخدام البنزوديازيبينات وكلوزابين بالتزامن يمكن أن يؤدي إلى رد فعل سلبي شديد مثل توقف التنفس، وتوقف القلب والموت المفاجئ.

وعلى صعيد آخر، عند استخدام كربمزبين بالتزامن مع كلوزابين، تبين ان انخفاض مستويات البلازما من كلوزابين بدرجة كبيرة مما يقلل من الآثار المفيدة للكلوزابين. وينبغي رصد المرضى ل «انخفاض الآثار العلاجية للكلوزابين إذا الكاربامازيبين» قل أو زاد. إذا توقف كاربامازيبين أو تقللت جرعة من كاربامازيبين، ينبغي رصد الآثار العلاجية للكلوزابين. توصي الدراسة الكاربامازيبين إلى عدم استخدامه بالتزامن مع كلوزابين بسبب زيادة خطر ندرة المحببات.

الآثار السلبية

وفي هذا الصدد، يحمل كلوزابين كذلك خمسة تحذيرات من الصندوق الأسود، بما في ذلك تحذيرات لندرة المحببات، والاكتئاب، ونقص الكريات البيضاء، وقلة العدلات، والاضطرابات، ونخاع العظم، والخرف، وانخفاض ضغط الدم، والتهاب عضلة القلب، وانخفاض ضغط الدم الانتصابي (مع أو بدون إغماء) والنوبات المرضية.

من جانب آخر، ومع ذلك، فإن الكثير من الآثار الجانبية يمكن التحكم بها ولا تستدعي بالضرورة التوقف.

وفي هذا السياق، شهد الكثير من المرضى الذكور وقف القذف أثناء النشوة الجنسية كأثر جانبي للكلوزابين، على الرغم من أن هذا لم يتم توثيقه في أدلة المخدرات الرسمية.

من جهة ثانية، قد يسبب كلوزابين آثار جانبية. بعضها خطيرة ويحتمل أن تكون قاتلة. وتشمل الآثار الجانبية الإمساك الشديد، والتبول في الفراش، والترويل ليلاً، وتصلب العضلات، والتخدير، والهزات، وانخفاض ضغط الدم الانتصابي، وارتفاع السكر في الدم، وزيادة الوزن.

اللعاب

وفي السياق ذاته، في حين كلوزابين هو مضاد للمسكارينية في م 1، وم 2، وم 3، ومستقبلات م 5، فكلوزابين هوالمضاد الكامل لهذه المسكارينيات الموجودين في الغدة اللعابية، ويعتقد النشاط ناهض للمسكارين ام 4 ليكون مسؤولا عن اللعاب.

سلس البول

ومن جهة أخرى، يرتبط كلوزابين بسلس البول على الرغم من أن ذلك قد يكون غير واضحا ً.

زيادة الوزن والسكري

من جانب آخر، ارتفاع السكر في الدم إلى جانب تلك الأعراض، وكثيرا ما شهد المرضى الذين عولجوا بكلوزابين زيادة الوزن بشكل ملحوظ. وقد ثبت أيضاُ أن الجلوكوز والإاختلال في السمنة أن تكون مكونات متلازمة الأيض، ويمكن أن تزيد من خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية. وتشير البيانات إلى أن كلوزابين قد تكون أكثر عرضة للتسبب بتأثيرات أيضية سلبية من بعض مضادات الذهان غير التقليدية الأخرى. وقد أنشأت دراسة أن الأولانزابين وكلوزابين تزعج عملية الأيض عن طريق جعل الجسم يأخذ زيادة من احتياجاتها من الطاقة من الدهون (بدلا من أخذها الكربوهيدرات). وتبقى مستويات الكربوهيدرات المتبقية عالية، وقد يطور الجسم مقاومة الأنسولين (مما يسبب السكري).

تسمم القلب

كذلك، التهاب عضلة القلب هو أحد الآثار الجانبية القاتلة أحيانا من كلوزابين، الذي يتطور عادة في غضون الشهر الأول من ابتدائه. ومن المظاهر الأولى من المرض هي الحمى التي قد تكون مصحوبة للأعراض المصاحبة للجهاز التنفسي العلوي والجهاز الهضمي أو التهاب المسالك البولية. عادة بروتين سي التفاعلي (CRP) يزيد مع بداية الحمى وارتفاع في انزيم القلب، والتروبونين، وقد تصل إلى 5 أيام في وقت لاحق. ومن المبادئ التوجيهية ينصح فحص بروتين سي التفاعلي والتروبونين بشكل أساسي وأسبوعيا لمدة 4 أسابيع الأولى بعد بدء كلوزابين ويجب مراقبة المريض في حالة وجود علامات وأعراض المرض. علامات فشل القلب هي أقل شيوعا ويمكن أن تتطور مع ارتفاع التروبونين. وجدت دراسة حديثة لمراقبة الحالة أن خطر الناجم عن كلوزابين التهاب عضلة القلب تزداد مع معدل زيادة جرعة كلوزابين، وزيادة العمر ويصاحب ذلك فالبروات الصوديوم.