نيبيفولول

تأثير موسع للأوعية

وفي هذا الصدد، يُعد النيبيفولول فريداً من نوعه بين حاصرات بيتا. فخلافاً للكارفيديلول، يمتلك النيبيفولول تأثيراً موسعاً للأوعية الدموية معززاً لأكسيد النتريك عبر تحفيز مستقبلات بيتا-3 (β3).

وفي السياق ذاته، يحفز النيبيفولول توسيع الأوعية الدموية عن طريق تحفيز إنتاج أكسيد النيتريك، وهو مرخٍ طبيعي للأوعية الدموية. ويتحقق هذا التأثير من خلال تنشيط الأشكال المتشابهة البطانية لإنزيم بناء أكسيد النتريك (eNOS) في الخلايا المبطنة للأوعية الدموية. وخلافاً لحاصرات بيتا التقليدية، فإن آلية العمل الفريدة للنيبيفولول تحسن مرونة الشرايين وتقلل المقاومة المحيطية، مما يجعله مفيداً لمرضى ضغط الدم الذين يعانون من خلل وظيفي في بطانة الأوعية الدموية. وتستمر قدرة الدواء على زيادة إنتاج أكسيد النتريك حتى بعد عملية الاستقلاب، مما يمنح فوائد طويلة الأمد. وقد أظهر نهج النيبيفولول المتميز في تعزيز إطلاق أكسيد النيتريك نتائج واعدة في تحسين وظيفة بطانة الأوعية الدموية والسيطرة على ارتفاع ضغط الدم في التجارب السريرية.

وفي هذا السياق، إلى جانب اللابيتالول، والسيليبرولول، والكارفيديلول، يُعد النيبيفولول واحداً من أربعة حاصرات بيتا التي تسبب توسعاً في الأوعية الدموية إلى جانب تأثيراتها على القلب.

ادعاءات القدرة على التحمل

من جهة ثانية، يرتبط بايستوليك (Bystolic) بعدد من المخاطر الجسيمة؛ حيث يُمنع استخدام بايستوليك لدى المرضى الذين يعانون من تباطؤ القلب الشديد، أو حصار القلب الأكبر من الدرجة الأولى، أو الصدمة قلبية المنشأ، أو قصور القلب اللامعاوض، أو متلازمة العقدة الجيبية المريضة (ما لم يكن هناك ناظمة قلبية دائمة)، أو القصور الكبدي الشديد (تصنيف تشايلد-بو الفئة الأكبر من B)، ولدى المرضى الذين يعانون من فرط الحساسية لأي من مكونات المنتج. كما يرتبط العلاج ببايستوليك بتحذيرات تتعلق بالتوقف المفاجئ عن العلاج، وقصور القلب، والذبحة الصدرية، واحتشاء عضلة القلب الحاد، وأمراض التشنج القصبي، والتخدير والجراحات الكبرى، والسكري ونقص سكر الدم، والانسمام الدرقي، والأمراض الوعائية المحيطية، واستخدام حاصرات قنوات الكالسيوم غير ثنائية الهيدروبيريدين، فضلًا عن الاحتياطات المتعلقة بالاستخدام المتزامن مع مثبطات CYP2D6، واعتلال الوظائف الكلوية والكبدية، والتفاعلات التأقية (الحساسية المفرطة). وأخيراً، يرتبط بايستوليك بمخاطر أخرى كما هو موضح في قسم الأعراض الجانبية في نشرة وصف الدواء؛ فمثلًا، أظهرت الدراسات السريرية عدداً من الأعراض الجانبية الناشئة عن العلاج بنسبة حدوث تعادل أو تتجاوز 1 بالمئة لدى المرضى الذين عولجوا ببايستوليك وبمعدل تكرار أعلى من المرضى الذين عولجوا بالدواء الوهمي، بما في ذلك الصداع، والتعب، والدوخة.

ومن ناحية أخرى، في أغسطس 2008، وجهت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية رسالة تحذير إلى مختبرات فورست (Forest Laboratories) بسبب احتوائه على ادعاءات مبالغ فيها ومضللة في إعلانهم المنشور في المجلات الطبية عند إطلاق الدواء، لا سيما فيما يتعلق بالادعاءات حول أفضليته وأصالة آلية عمله وابتكارها.

رسالة تحذير من إدارة الغذاء والدواء بشأن ادعاءات إعلانية

المراجع

وفي هذا الصدد، أشارت عدة دراسات إلى أن النيبيفولول يقلل من الآثار الجانبية النموذجية المرتبطة بحاصرات بيتا، مثل التعب، أو الاكتئاب السريري، أو تباطؤ ضربات القلب، أو العجز الجنسي. ومع ذلك، وبحسب إدارة الغذاء والدواء الأمريكية:

تأثير خفض ضغط الدم

كذلك، يخفض النيبيفولول ضغط الدم عن طريق تقليل المقاومة الوعائية المحيطية، ويزيد بشكل ملحوظ من حجم الضربة مع الحفاظ على نتاج القلب. ويُعد التأثير الديناميكي الدموي الصافي للنيبيفولول محصلة توازنٍ بين التأثيرات المثبطة الناتجة عن حصر مستقبلات بيتا، وبين آلية عمله التي تحافظ على نتاج القلب. كما كانت استجابات خفض ضغط الدم أعلى بكثير مع النيبيفولول مقارنةً بالدواء الوهمي في التجارب السريرية التي شملت مجموعات مرضى يُعبرون عن مجتمع مرضى ضغط الدم في الولايات المتحدة، ولدى ذوي البشرة السمراء، وفي المرضى الذين يتلقون علاجاً متزامناً بأدوية أخرى لخفض ضغط الدم.

التداخلات الدوائية

خصائص الدواء

الديناميكية الدوائية

وفي هذا السياق، بسبب التثبيط الإنزيمي، يزيد الفلوفوكسامين من نسبة تعرض الجسم للنيبيفولول ومستقلبه الهيدروكسيلي النشط (4-OH-nebivolol) لدى المتطوعين الأصحاء.

موانع الاستعمال

• تباطؤ القلب الشديد.
• حصار القلب أكبر من الدرجة الأولى.
• المرضى المصابون بصدمة قلبية المنشأ.
• قصور القلب غير المستقر.
• متلازمة العقدة الجيبية المريضة (ما لم يكن هناك ناظمة قلبية دائمة).
• المرضى الذين يعانون من قصور كبدي شديد (تصنيف تشايلد-بو الفئة B).
• المرضى الذين يعانون من فرط الحساسية تجاه أي من مكونات هذا المنتج.

الكيمياء

المجتمع والثقافة

في هذا الإطار، تبلغ القيمة التجريبية لlog P للنيبيفولول 4.18، بينما تتراوح قيمته المتوقعة لـ log P بين 2.44 و4.21. ويُعد الدواء من حاصرات بيتا المحبة للدهون إلى حدّ كبير. وقد أظهر الدواء رابع أعلى قيمة متوقعة للألفة الدهنية من بين 30من حاصرات بيتا المستعملة سريرياً، في حين توقعت الدراسات أن تكون حاصرات بيتا الأكثر ألفة للدهون هي بوبيندولول، وبنبيوتولول، وكارفيديلول.

الانتقائية لمستقبلات بيتا-1

وعلى صعيد آخر، تساعد حاصرات بيتا المرضى المصابين بأمراض القلب والأوعية الدموية عن طريق حصر مستقبلات بيتا1 (β1)، في حين تنجُم الكثير من الآثار الجانبية لهذه الأدوية عن حصرها لمستقبلات بيتا2 (β2). ولهذا السبب، فإن حاصرات بيتا التي تحصر بشكل انتقائي المستقبلات الأدرينالية من نوع بيتا1 (والتي تُسمى حاصرات بيتا الانتقائية القلبية أو الانتقائية لبيتا1) تسبب آثاراً جانبية أقل (مثل تضيق القصبات الهوائية) مقارنة بالأدوية غير الانتقائية التي تحصر مستقبلات بيتا1 وبيتا2 معاً.

من جانب آخر، وفي تجربة مخبرية أُجريت على عينات خزع من أنسجة القلب، ثبت أن النيبيفولول هو الأكثر انتقائية لبيتا1 من بين جميع حاصرات بيتا التي اختُبرت، حيث كان أكثر انتقائية بنحو 3.5 مرات مقارنة بدواء بيسوبرولول. ومع ذلك، فإن انتقائية هذا الدواء للمستقبلات لدى البشر تُعتبر أكثر تعقيداً وتعتمد على جرعة الدواء والملف الجيني للمريض الذي يتناول العلاج. ويتميز الدواء بانتقائية قلبية عالية عند جرعة 5 ملغ. فضلًا عن ذلك، يفقد النيبيفولول انتقائيته القلبية عند الجرعات التي تزيد عن 10 ملغ ليحصر مستقبلات بيتا1 وبيتا2 معاً، ورغم أن جرعة البدء الموصى بها هي 5 ملغ، إلا أن السيطرة الكافية على ضغط الدم قد تتطلب جرعات تصل إلى 40 ملغ. علاوة على ذلك، يفقد النيبيفولول انتقائيته القلبية كذلك عندما يتناوله المرضى الذين لديهم تركيبة جينية تجعلهم "ضعيفي الاستقلاب" للنيبيفولول (والأدوية الأخرى) أو عند تناوله مع مثبطات الإنزيم CYP2D6. ويصل عدد الأفراد ذوي الاستقلاب البطيء لإنزيم CYP2D6 إلى 1 من كل 10 أشخاص من العرق القوقازي وبنسبة أعلى لدى ذوي البشرة السمراء، وبالتالي قد يستفيدون بشكل أقل من الميزة الانتقائية القلبية للنيبيفولول، على الرغم من عدم وجود دراسات مقارنة مباشرة في الوقت الحالي لتوثيق ذلك.

كذلك، ورغم أن النيبيفولول يحصر مستقبلات بيتا-1 بشكل انتقائي، إلا أنه يعمل كذلك منشطاً لمستقبلات بيتا-3 (β3). وتوجد مستقبلات بيتا3 في المرارة، والمثانة، وفي النسيج الدهني البني. ولا يزال دورها في فسيولوجيا المرارة غير معروف، ولكن يُعتقد أنها تلعب دوراً في تحلل الدهون (تحطيم الدهون) وتوليد الحرارة في الدهون البنية. أما في المثانة، فيُعتقد أنها تسبب استرخائها ومنع التبول الكثيف.

الحركية الدوائية

ومن جهة أخرى، يبلغ ارتباط النيبيفولول ببروتينات البلازما قرابة 98%، ويكون أغلبه بالألبومين. وتبلغ فترة عمر النصف للاطراح للجرعات المنخفضة 12ساعة لدى الأفراد ذوي الاستقلاب السريع لإنزيم CYP2D6، و19ساعة لدى الأفراد ذوي الاستقلاب البطيء له. ويعبر الدواء الحاجز الدموي الدماغي ليؤثر في الجهاز العصبي المركزي. وقد يؤدي هذا إلى حدوث آثار جانبية مركزية مثل الاكتئاب، والأرق، والكوابيس.

الأسماء التجارية والتسويق

من جهة ثانية، وفي ألمانيا، تُسوقه شركة برلين شيمي تحت الاسم التجاري نيبيلت (Nebilet).

وفي السياق ذاته، رخصت مختبرات مايلان (Mylan Laboratories) حقوق تسويق النيبيفولول في الولايات المتحدة وكندا من شركة يانسن للأدوية في سنة 2001. والجدير بالذكر أن النيبيفولول مسجل ومسوق بنجاح في أكثر من 50 دولة، بما في ذلك الولايات المتحدة حيث يُسوق تحت الاسم التجاري "بايستوليك" (Bystolic) من قِبل مختبرات مايلان ومختبرات فورست. وتتولى مختبرات فورست عملية تصنيع النيبيفولول.

ومن جهة أخرى، أما في الشرق الأوسط وروسيا وأستراليا، فيُسوق تحت الاسم التجاري نيبيلت (Nebilet)، وفي باكستان تُسوقه شركة سيرل المحدودة (The Searle Company Limited) تحت الاسم التجاري بايسكارد (Byscard).

الخلافات والانتقادات

من جانب آخر، وفي اليونان وإيطاليا، تُسوق شركة ميناريني النيبيفولول تحت الاسم التجاري لوبيفون (Lobivon).

كذلك، وفي الهند، يتوفر النيبيفولول تحت عدة أسماء تجارية منها: نيبولا (Nebula) من شركة زيدوس للرعاية الصحية (Zydus Healthcare Ltd)، ونيبيزوك (Nebizok) من إيريس لعلوم الحياة (Eris life-sciences)، ونيبيسيب (Nebicip) من شركة سيبلا (Cipla ltd)، ونبيلونغ (Nebilong) من مايكرو لابس (Micro Labs)، ونيبيستار (Nebistar) من شركة لوبين (Lupin ltd)، ونيبيكارد (Nebicard) من شركة تورنت (Torrent)، ونوبيتا (Nubeta) من شركة أبوت للرعاية الصحية، ونودون (Nodon) من شركة كاديلا للصيدلة (Cadila Pharmaceuticals).

الاستخدامات الطبية

وعلى صعيد آخر، تُفضل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE)، وحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين II، وحاصرات قنوات الكالسيوم، والمدرات الثيازيدية عموماً على حاصرات بيتا في علاج ارتفاع ضغط الدم الأولي في غياب الأمراض المصاحبة.

وعلى صعيد آخر، يُستعمل الدواء لعلاج ارتفاع ضغط الدم وقصورالقلب. ويُستعمل النيبيفولول في علاج الذبحة الصدرية لتقليل معدل ضربات القلب وقوة انقباضه؛ وهذا أمر بالغ الأهمية لدى المرضى الذين يحتاجون إلى خفض الطلب على الأكسجين في القلب، بحيث تدفق الدم القادم من الشرايين المتضيقة أو المنقبضة يكون كافياً.

الآثار الجانبية

علاوةً على ذلك، قد تشمل الآثار الجانبية الصداع، والتعب، والدوخة، والدوار، وانخفاض تدفق الدم إلى الأطراف، وتباطؤ ضربات القلب.