بروبوفول

الكيمياء

من جهة ثانية، ومؤخرا تم تطوير الدواء الأولي للبروبوفول القادر على الذوبان في الماء، فوسبروبوفول (fospropofol)، وتم اختباره، وقد أظهر نتائج إيجابية. وسرعان ما يتكسر الفوسبروبوفول بفعل انزيم الفوسفاتاز القلوي لتكوين البروبوفول. وتم تسويقه باسم لوسيدرا (Lusedra)، و قد لا تسبب هذه التركيبة الجديدة ألم في مكان الحقن مثل الذي يسببه البروبوفول. ووافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على المنتج في سنة 2008. ومع ذلك فإن الفوسبروبوفول يعتبر من المواد الجدول الخاضعة للرقابة من وكالة مكافحة المخدرات ACSCN من 2138 في الولايات المتحدة على عكس البروبوفول.

من جهة ثانية، وقد تطور البروبوفول في المملكة المتحدة من قبل صناعات الإمبراطور الكيماوية (ICI 35868). ثم تبعه التجارب الإكلينيكية في سنة 1977، باستخدام نموذج ذائب في كريموفور. ولكن نظرا إلى أن الكريموفور يسبب الحساسية، تم سحب هذه التركيبة من السوق وإعادة صياغتها لاحقا كمستحلب من خليط مكون من زيت فول الصويا والبروبوفول في الماء. وقد أعيد تصنيع هذا المستحلب في سنة 1986 من قبل ICI (الآن استرا زينيكا) تحت اسم تجاري هو دايبريفان. ويتكون المستحضر المتاح في الوقت الحالي من 1٪ بروبوفول، و10٪ زيت فول الصويا، و 1.2٪ شحميات البيض الفوسفورية المنقاة كمستحلب، مع 2.25٪ جلسرين كعامل ضبط التوتر، وهيدروكسيد الصوديوم لضبط درجة الحموضة. يحتوي دايبريفان على مادة EDTA، وهي مادة استخلاب شائعة يمكن أن تعمل كذلك وحدها (كمادة كابحة للجراثيم ضد بعض البكتيريا) وبالتآزر مع بعض المواد الأخرى المضادة للجراثيم. تتضمن المستحضرات العامة الجديدة ميتابيسلفيت الصوديوم (بيروكبريتيت الصوديوم)، أو الكحول البنزيلي كمواد مضادة للميكروبات. مستحلب البروبوفول هو سائل الأبيض غير شفاف بسبب قطرات النفط الصغيرة (نحو 150 نانومتر) التي يحتوي عليها.

استخدامات استجمامية

إضافةً إلى ذلك، وتشمل الآثار التي تحدث على المدى القصير مع استخدامه كوسيلة للاستجمام: النشوة، والهلوسة، والسلوك الفاضح. وقد لوحظ أن النشوة الناجمة عن البروبوفول لا تكون مثل تلك التي تسببها مواد التخدير الأخرى؛ كما قال أحد أطباء التخدير، "أنا ... أتذكر أول تجربة لي لاستخدام البروبوفول: امرأة شابة ... خرجت من التخدير تتطلع في وجهي كما لو كنت براد بيت وقالت لي أنها تشعر بشعور رائع.

من جهة ثانية، وقد انتشر استخدام البروبوفول للاستجمام بين العاملين في المجال الطبي، مثل أطباء التخدير الذين يحصلون عليه بسهولة، ويقال أنه أكثر شيوعا بين أطباء التخدير الذين يحتاج عملهم إلى تناوب مع فترات راحة قصيرة. كما أن استخدامه على المدى الطويل يؤدي إلى الإدمان.

علاوةً على ذلك، وبحسب مذكرة البحث التي تم فتحها في 22 يوليو 2009 من قبل محكمة مقاطعة هاريس، تكساس، أن الطبيب الشخصي لجاكسون، كونراد موراي، أعطاه 25 ملليغرام من البروبوفول المخفف مع ليدوكائين قبل فترة وجيزة من وفاته. وحتى مع ذلك، كان البروبوفول ليس موجودا في جدول إدارة مكافحة المخدرات الأمريكية حتى 2016.

من جانب آخر، وقد تم الإبلاغ عن الاستخدام الذاتي للدواء للترفيه والاستجمام من قبل البعض (بما في ذلك المهنيين الطبيين، انظر أدناه)، ولكن هذا الأمر نادر نظرا لقوة مفعوله ومستوى المراقبة المطلوبة للاستخدام الآمن. والأهم من ذلك أن المنحنى الحاد للاستجابة لجرعة الدواء يجعل احتمالية الخطأ في استخدامه دون الرقابة السليمة خطيرة جدا، وما زال هناك أنباء عن حالات وفاة بسبب التعاطي الذاتي للبروبوفول.

في هذا الإطار، وقد زاد الانتباه إلى مخاطر الاستخدام الغير مشروع للبروبوفول في أغسطس 2009 بسبب اكتشاف الطبيب الشرعي في مقاطعة لوس انجلوس أن سبب موت رمز الموسيقى مايكل جاكسون هو إعطاؤه خليط من البروبوفول، ولورازيبام، والديازيبام في 25 مايو 2009، وقد يعطى البروبوفول في بعض الأحيان عن طريق الفم.

تخدير

من جانب آخر، وكثيرا ما يستعمل البروبوفول بدلا من بنتوثال الصوديوم لبدء التخدير؛ لأن الاستفاقة من البروبوفول أسرع.

علاوةً على ذلك، يستعمل البروبوفول لإحداث والمحافظة (في بعض الحالات) على تأثير المخدر، وقد حل محل بنتوثال الصوديوم إلى حدّ كبير. كما يمكن كذلك أن يستعمل كجزء من تقنية المحافظة على التخدير التي تسمى التخدير الوريدي الكامل باستخدام مضخات ضخ مبرمجة يدويا، أو مضخات ضخ يتم التحكم فيها عن طريق الكمبيوتر من خلال عملية تسمى ضخ الهدف تحت السيطرة. يستعمل البروبوفول كذلك للأفراد الذين يخضعون للتنفس الصناعي دون الخضوع لعملية جراحية، مثل المرضى الموجودين في وحدة العناية المركزة. ولقد وُجِد أن البروبوفول له الأولوية على لورازيبام في الفعالية والتكلفة الإجمالية على حد السواء للمرضى ذوي الحالات الحرجة.

آلية العمل

كذلك، وقد توصل الباحثون إلى الموقع الذي يرتبط فيه البروبوفول مع مستقبلات GABAA في الدماغ على الغشاء الثاني من وحيدات بيتا في المستقبلات GABA.

علاوةً على ذلك، وقد وجد أن البروبوفول لديه الكثير من آليات العمل، سواء من خلال زيادة نشاط مستقبلات GABAA، وبالتالي تباطؤ وقت إغلاق القناة، وأيضا من خلال عملها في إحصار قنوات الصوديوم. وقد أشارت البحوث الحديثة كذلك أن نظام مستقبلات الكانابينويد الداخلية (الإندوكانابينويد) يمكن أن تسهم إلى حد كبير في فاعلية البروبوفول كمخدر وخصائصه الفريدة. كما أن أبحاث تخطيط أمواج الدماغ التي تم القيام بها على المرضى الذين خضعوا للتخدير العام باستخدام البروبوفول وجدت أنه يسبب انخفاضا واضحا في قدرة المخ على تكامل المعلومات في ترددات الموجة جاما.

إعدام

وعلى صعيد آخر، قررت محكمة ميسوري العليا السماح باستخدام البروبوفول لإعدام السجناء المحكوم عليهم بالإعدام. ومع ذلك، تم وقف أول عملية إعدام باستخدام جرعة قاتلة من البروبوفول في 11 أكتوبر 2013 من قبل الحاكم جاي نيكسون عقب تهديدات من الاتحاد الأوروبي بالحد من تصدير الدواء، إذا تم استخدامه لهذا الغرض. وكانت المملكة المتحدة قد حظرت بالفعل تصدير الأدوية أو الأدوية البيطرية التي تحتوي على البروبوفول إلى الولايات المتحدة.

تخدير إجرائي

استخدامات أخرى

ومن ناحية أخرى، يستعمل البروبوفول كذلك في التخدير الإجرائي. حيث أن استخدامه في هذه الإعدادات يؤدي إلى استفاقة أسرع مقارنة مع الميدازولام. ويمكن كذلك أن يستعمل جنبا إلى جنب مع المواد الأفيونية أو البنزوديازيبين. كما أنه يستعمل على نطاق واسع لتخدير الأطفال الرضع والأطفال الكبار أثناء خضوعهم للتصوير بالرنين المغناطيسي؛ لأن بدء مفعوله والاستفاقة منه يحدثان بسرعة. كما أنه كثيرا ما يستعمل في تركيبة مع الكيتامين، حيث أن دمجهم معا له معدل أقل من الآثار الجانبية.

Detailed pharmaceutical information

وفي السياق ذاته، U.S. National Library of Medicine: Drug Information Portal – Propofol

تفاعلات

إضافةً إلى ذلك، يزداد تأثير البروبوفول على التنفس إذا تم إعطائه مع مثبطات الجهاز التنفسي الأخرى، مثل البنزوديازيبينات.

الأعراض الجانبية

كذلك، ومن الآثار الجانبية الأكثر خطورة ولكنها نادرة الحدوث: خلل التوترالعضلي, حركات الرمع العضلي الخفيفة، كما هو الحال مع المنومات الأخرى التي تحقن عن طريق الوريد. ويعتبر البروبوفول آمن للاستخدام في البرفيريا، ولا يسبب فرط الحرارة الخبيث.

كذلك، وهناك أعراض جانبية إضافية تشمل: انخفاض ضغط الدم الناتج من توسع الأوعية، وتوقف التنفس المؤقت بعد الجرعة، وأيضا له آثار وعائية دماغية. وللبروبوفول آثار على الدورة الدموية أكثر وضوحا من الكثير من المواد المخدرة الأخرى التي تُعطى عن طريق الوريد. ويعتقد أن انخفاض ضغط الدم بنسبة 30٪ أو أكثر يرجع سببه جزئيا إلى تثبيط نشاط العصب السمبثاوي. ويعتمد هذا التأثير على جرعة ومعدل إعطاء البروبوفول. كما يمكن كذلك تقوية مفعول البروبوفول باستخدام المسكنات الأفيونية. يمكن أن يسبب البروبوفول كذلك انخفاض المقاومة في الأوعية الدموية الرئيسية، وتدفق الدم لعضلة القلب، واستهلاك الأوكسجين، وذلك من خلال تأثيره المباشر على ألأوعية الدموية وتوسيعها. وهناك كذلك تقارير تفيد بأنه قد يسبب تغيير لون البول إلى اللون الأخضر.

علاوةً على ذلك، كما يعتبر تناقص تدفق الدم الدماغي، وتناقص استهلاك الأكسجين في التمثيل الغذائي، وانخفاض الضغط داخل القحف (الجمجمة) من الآثار الجانبية المعروفة عن البروبوفول. وعلاوةً على ذلك، قد يعمل البروبوفول على خفض ضغط العين بنسبة تصل إلى 50٪ في المرضى الذين لديهم ضغط عين طبيعي.

في هذا الإطار، وينبغي أن يعطى البروبوفول فقط في وجود طاقم من الأطباء المدربين وإتاحة التسهيلات للمراقبة، والتحكم المناسب في مجرى الهواء، وإمدادات الأكسجين الإضافي، والتنفس الصناعي، وإنعاش القلب والأوعية الدموية، كما هو الحال مع المخدرات العامة الأخرى.

إضافةً إلى ذلك، يعتبر الألم عند الحقن واحد من الآثار الجانبية الأكثر شيوعا للبروبوفول، خصوصا عند حقنه في الأوردة الصغيرة. وينشأ هذا الألم من تنشيط مستقبلات الألم TRPA1، الموجودة على الأعصاب الحسية، ويمكن تخفيف الألم باستخدام الليدوكائين قبل الحقن. ويكون ألم أقل عندما يكون التدفق في وريد كبير (في الحفرة المرفقية) بمعدل أبطأ. ويختلف رد فعل المرضى في استجابتهم للبروبوفول، ففي بعض الأحيان يصلون إلى درجة التخدير العميق بجرعات صغيرة.

علاوةً على ذلك، كما لوحظ أن البروبوفول قد يسبب انتصاب مؤلم مستمر لعدة ساعات دون مؤثرات في بعض الأفراد، وأنه يثبط مرحلة حركة العين السريعة من النوم، ويسبب مشاكل في النوم لدى بعض المرضى.

ومن ناحية أخرى، يسبب البروبوفول انقطاع النفس في كثير من الأحيان. ويعتمد استمرار انقطاع النفس على عدة عوامل مثل: الأدوية المستعملة من قبل، والجرعة، ومعدل التدفق، وقد يستمر انقطاع النفس أحيانا لمدة أطول من 60 ثانية. وقد يؤدي البروبوفول إلى انخفاض كبير في معدل التنفس، وحجم الهواء الداخل والخارج من الرئتين أثناء الشهيق والزفير، ومتوسط معدل تدفق الشهيق، وحجم الهواء المتبقي في الرئتين بعد الزفير بسبب تثبيط مركز التحكم في الشهيق بالمخ.

التطورات الحديثة

ومن ناحية أخرى، تم تطوير نسخة من البروبوفول يمكن رؤيتها وتصوريها من قبل نقابة وحدة آزوبنزين في سنة 2012، والتي تسمح برؤيته على مستقبلات GABAA مع الضوء. وفي عام 2013، تم التعرف على مكان ارتباط البروبوفول على مستقبلات GABAA في الثدييات عن طريق علامات مصورة باستخدام مشتقات ديازرين. علاوةً على ذلك، تبين أنه يمكن حماية حمض الهيالورونيك البوليمر الموجود في السائل الزلالي من الحلقات الحرة الضارة باستخدام البروبوفول.

• المراجع
• وصلات خارجية
• Diprivan web site run by أسترا زينيكا

وفي السياق ذاته، كما يعتبر البروبوفول واحدا من المواد الكيميائية المستعملة في صناعة مثبطات انزيم ACAT.

الحركية الدوائية

كذلك، يميل البروبوفول بدرجة كبيرة إلى الارتباط بالبروتينات داخل الجسم ، ويتأيض في الكبد عن طريق الاقتران. وقد تم تقدير عمر النصف ليتخلص الجسم من البروبوفول ما بين ساعتين إلى 24 ساعة. ومع ذلك، فإن مدة تأثيره الإكلينيكي أقصر من ذلك بكثير، لأن البروبوفول يتوزع بسرعة في الأنسجة الطرفية. وعندم استعمل البروبوفول للتخدير عن طريق الوريد، وجد أن تأثير الجرعة الواحدة منه ينتهي في غضون دقائق. البروبوفول هو عقار متعدد الاستعمالات، حيث يمكن استخدامه للتهدئة لفترة قصيرة أو طويلة، كما يمكن استخدامه في التخدير العام. ولا يرتبط استخدام لبروبوفول بالغثيان المعروف حدوثه في كثير من الأحيان مع الأدوية الأفيونية. وقد أدت هذه الخصائص من حيث بداية تأثيره السريع والاستفاقة السريعة إلى انتشار استخدامه على نطاق واسع للتهدئة والتخدير.

متلازمة تدفق البروبوفول

من جانب آخر، تعتبر متلازمة تدفق البروبوفول واحدة من الآثار الجانبية النادرة التي يسببها البروبوفول، ولكنها خطيرة. حيث تسبب خلل قاتل في عملية الأيض في المرضى ذوي الحالات الحرجة، وذلك بعد ضخ جرعة عالية منه في تركيبة مكونة من البروبوفول مع الكاتيكولامينات و/أو الستيرويدات لفترات طويلة.

عيوب في جين CBS

وفي السياق ذاته، يعاني الناس الحاملين لهذا الجين من مشاكل في تعامل أجسامهم مع الكبريتات (واحد من المكونات الفعالة في الدواء)، لذا ينبغي أن يناقشوا استخدام هذا الدواء مع الأطباء المتخصصين.