بيلاستين

الامتصاص والتوافر الحيوي

وعلى صعيد آخر، يعد امتصاص البيلاستين أكثر سرعة مع عدم وجود الطعام, ويصل إلى متوسط قمة التركيز البلازمية 220 نانوغرام/مل على وجه التقريب بعد 1ساعة من الجرعة الفردية أو المتعددة.

إضافةً إلى ذلك، يملك البيلاستين حركية دوائية خطية بمجال جرعة 2.5-220 ملغ وذلك في ضوء معطيات صحية للبالغ ومن دون أي دليل للتراكم بعد 14 يوم من العلاج.

إضافةً إلى ذلك، ينخفض الامتصاص مع الفطور عالي الدسم وعصير الفواكه. ويقدر التوافر الحيوي الفموي العالمي له بحوالي 60%.

كيمياء

إضافةً إلى ذلك، بيلاستين أو 2-[4-[2-[4-[1-(إيتوكسي إيتيل) بنزيميدازول-2-يل] بيبيريدين-1-يل] ايتيل] فينيل]-2-ميتيل حمض البروبيونيك، هو جزيء جديد وزنه الجزيئي 463.6 دالتون، وبنيته الكيميائية شبيهة بالبيبيريدينيل-بينزيميدازول.

الحركية الدوائية

وفي السياق ذاته، يمكن إذاً أن يصنف في نفس المجموعة الكيميائية لكثير من مضادات الهيستامين الجديدة في الأسواق، على الرغم من أنه ليس مشتقاً بنيوياً وليس مستقلباً أو مصاوغاً فراغياً لأي منها، لكنه جزيء عضوي مصمم بهدف أداء كل متطلبات مضادات الهيستامين من الجيل الثاني.

التوزع

من جانب آخر، يملك توزع البيلاستين حجم توزع ظاهري 1.29كغ/ل, ويملك عمر نصفي للإطراح 14.5 ساعة, ومقدار ارتباطه ببروتينات البلازما 84-90%.

الفاعلية السريرية

وعلى صعيد آخر، تم تقييم الفاعلية السريرية للبيلاستين في التهاب الأنف التحسسي allergic rhinitis (AR) والشرى من خلال 10 مقايسات سريرية مصممة بشكل دقيق, شارك فيها أكثر من 4.600 مريض. تم مقارنة البيلاستين والدواء الغفل ومضاد هيستامين جيل ثاني مثبت الفاعلية عند جميع المرضى (مقارن فعال). في أول تجربة أنجزت تحت شروط مراقبة ومضبوطة للتعرض للعامل المحسس ووقت التعرض مع توعية للمتطوعين بالتجربة (حجرة فيينا للإختبار), أظهر البيلاستين بجرعة 20ملغ فعالية مشابهة لفاعلية السيتريزين بجرعة 10ملغ لتخفيف أعراض التهاب الأنف التحسسي الموسمي الجهازية seasonal AR (SAR), مع بداية تأثير سريعة (1ساعة) ومدة تأثير تدوم على الأقل 24ساعة. مدة تأثير كلا المركبين هي أطول من مدة تأثير الفيكسوفينادين بجرعة 120ملغ.

من جهة ثانية، تم تسجيل تحمل الدواء والأمان العام للمعالجة، وفي دراسات الشرى ثبت أن إعطاء عشرين ملغ جرعة يومية من البيلاستين خلال 28 يوماً تكافيء من حيث مؤشر الأعراض الكلي ونوعية الحياة اليومية لخمسة ملغ ليفوسيترزين، كما أظهر بروفيل الأمان والتحمل للعلاج بجرعة عشرين ملغ بيلاستين تشابهاً مع الدواء الخلبي (الغفل).

علاوةً على ذلك، كانت دراسات الشرى (الحكاك) بالتعمية المزدوجة والمضبوطة بالشاهد الغفل ويمجموعتين متوازيتين شملت مرضى ذكور وإناث بسن فوق 18 سنة لديهم مرض ظاهر (شرى مزمن مجهول السبب) في بداية إجرء الدراسة، تم تقييم شدة الحكة وعدد وحجم البثرات الأعظمي اعتماداً على مقياس 0-3 ليكون مؤشر الأعراض الكلي والمتثابتات الأخرى تعبر بشكل صحيح عن التطور اليومي للشرى لكل مريض ولكل مجموعة قيد الدراسة، كما تم تقييم متثابتات أخرى كنوعية الحياة اليومية وحس عدم الارتياح، وبنفس السلوب تم تقييم نمط وتكرارية الأكزيمة التأتبية.

علاوةً على ذلك، كانت الدراسات على الـSAR مزدوجة التعمية (على الطبيب والمريض) ومضبوطة الغفل وضمن مجموعة متناظرة تتضمن مرضى إناث وذكور بعمر يزيد عن 12سنة ولديهم أعراض مرضية من بداية الدراسة. تقيّم الأعراض الأنفية (عطاس، سيلان أنفي، حكة أنفية، احتقان) قبل العلاج وخلال العلاج على أسس يومية، وتقيّم الأعراض غير الأنفية (حكة العين، إدماع العين، حكة الأذن وسقف الحلق) كذلك بحسب ـ 0-3 موازيين، لذلك يعكس حساب جميع الأعراض (TSS) وباقي المقاييس تطور الـSAR عند المجموعة المعالجة وعند كل مريض.

الآثار الجانبية

آثار جانبية محتملة تشمل صداع، نعاس.

في هذا الإطار، لا يبدي البيلاستين أي آثار جانبية ضارة بالقلب، ولا يؤثر على القدرة القيادية، التوصيل القلبي أو اليقظة (الانتباه).

الاستقلاب

من جانب آخر، البيلاستين لا يعبر الحاجز الدموي الدماغي بسهولة ولا يستقلب عن طريق الكبد.

وفي هذا الصدد، لا يستقلب البيلاستين بشكل ملحوظ في الإنسان ويطرح بكمية كبيرة في كل من البول والبراز من دون تغير. (ثلث وثلثي الجرعة المعطاة على التوالي, بحسب الطور الأول لدراسة التوازن الكتلي للبيلاستين الموسوم بالإشعاع.).

69% من الجرعة المعطاة تطرح خلال 24 ساعة.

الآثار الجانبية غير الشائعة

• (تصيب 1إلى 10 من المستعملين من أصل 1000) وهي تتضمن:
• تتبع لمخطط القلب الكهربائي غير طبيعي.
• الاختبارات الدموية التي تظهر تغيرات في طريقة عمل الكبد.
• دوخة.
• ألم في المعدة.
• تعب.
• زيادة في الشهية.
• عدم انتظام ضربات القلب.
• زيادة وزن.
• غثيان (الشعور بالمرض).
• قلق.
• جفاف الأنف أو عدم الارتياح في الأنف.
• ألم بطن.
• إسهال.
• التهاب معدة gastritis (التهاب في جدار المعدة).
• دوار vertigo (دوخة أو الدوران).
• الإحساس بالتعب.
• العطش.
• عسر التنفس dyspnoea أو بحة الصوت (صعوبة في التنفس).
• حكة.
• جفاف فم.
• عسر هضم.
• القروح الباردة (الهربس الفموي).
• الحمى.
• الطنين tinnitus (الرنين في الأذنين).
• صعوبة في النوم.
• الاختبارات الدموية تظهر تغيرات في طريقة عمل الكلية, وزيادة في شحوم الدم.

المأمونية القلبية

وفي هذا السياق، صمّمت «دراسة QT/QTc الشاملة» لتقييم التأثير على الفاصلة QT/QTc، بكلا جرعتي البيلاستين العلاجيتين (20 ملغ) و(100 ملغ)، لكن مع الإعطاء المزامن لجرعة علاجية مع جرعة غير اعتيادية من الكيتوكونازول (400 ملغ/ يوم)، وهو مثبط استقلاب ونظام نقل معتمد على P-gP. قد ثبت أن البيلاستين بجرعة 20 و100 ملغ التي تعطى خلال 4 أيام، لا تحدث تغيرات هامة في مدة الفاصلة QT/QTc لدى أي من الأفراد. بشكل مماثل لم يؤدِ الإعطاء المزامن للبيلاستين 20 ملغ والكيتوكونازول 400 ملغ أي تطاول هام في الفاصلة QT/QTc يعزى للبيلاستين.

ومن ناحية أخرى، قيّمت المأمونية القلبية السريرية للبيلاستين في جميع التجارب السريرية التي أجريت إلى الآن (أكثر من 3500 مريض عولجوا بالبيلاستين) وفي دراسة بالطور الأول (عبر دراسة QT/QTc) صمّمت تبعاً لدليل إرشادي ICH E14 والمتطلبات الأكثر تأكيداً من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA). عندما حلّلت بيانات مخططات القلب الكهربيائية ECG من جميع دراسات الطور الأول، لك يظهر أي تغيّر مهم في أي من المتثابتات بعد إعطاء البيلاستين بجرعات مفردة (حتى 11 ضعف الجرعة العلاجية)، أو بالجرعات المتعددة (حتى 10 أضعاف الجرعة العلاجية). لم تكشف دراسات الطور الثاني والثالث على الـAR والشرى (من ضمنها طور التمديد المكشوف لمدة 12 شهراً) أي تغيرات في الـECG، أو تطاول مهم في الفاصلة QTc بعد إعطاء البيلاستين بجرعة 20 ملغ.

الديناميكة الدوائية

ومن ناحية أخرى، تشرح التحريات ماقبل السريرية ألفة البيلاستين ونوعيته لمستقبلات الهيستامين H1 مقارنة بالأنماط الفرعية لمستقبلات الهيستامين الأخرى والمستقبلات الـ 30 الأخرى من الامينات المختلفة. أثبتت التجربة في العضوية الفعالية المضادة للهيستامين والمضادة للحساسية والتي كانت مقاربة على الأقل لتلك لدى الجيل الثاني من مضادات الهيستامين H1 الأخرى مثل السيتريزين.

وفي السياق ذاته، يرتبط البيلاستين إلى مستقبلات الهيستامين H1 المخيخية في خنازير غينيا (Ki=44 nM) وبمستقبلات الهيستامين H1 البشرية المأشوبة (Ki=64 nM) بألفة مقاربة لألفة الأستيمازول والديفينهيدرامين، وأعلى من ألفة السيتريزين بثلاث أضعاف والفيكسوفينادين بخمسة أضعاف (Corostegui). في نماذج الفئران مختلفة، يناهض البيلاستين الفموي تأثيرات الهيستامين في النمط المعتمد على الجرعة، ولديه فعالية مشابهة لتلك للسيتريزين وأكثربـ 5.5 و10 مرات من فعالية الفيكسوفينادين.

وفي هذا الصدد، أجريت الدراسات السريرية ،مستعملة جرعات مختلفة، على تفاعل الانتفاخ والتوهج المحرض بالهيستامين لفترة أكثر من 24 ساعة، مقارنة بجرعة فموية وحيدة 10ملغ من السيتريزين. فأشارت نتائج هذا البحث إلى أنّ البيلاستين لديه على الأقل فعالية السيتريزين في إنقاص التأثيرات المتواسطة بالهيستامين لدى متطوعين أصحاء. و أنقص البيلاستن بجرعة 20ملغ و50 ملغ ، بشكل ملحوظ، تفاعلات الانتفاخ والتوهج وبسرعة أكبر من السيتريزين.

التداخلات الدوائية وتأثير الأطعمة

من جانب آخر، تشير البيانات قبل السريرية إلى احتمالية التداخل بين البيلاستين مع الأدوية أو الأطعمة التي تعد مثبطات أو منشطات للبروتين السكري (غليكوبروتين) p. يخفض الإعطاء المتزامن للبيلاستين وعصير الغريفون (معروف كمنشط للنقل الدوائي المتواسط بالبروتين السكري p) بشكل ملحوظ التوزع الجهازي للبيلاستين. يعزى هذا التداخل إلى تأثير فلافونوئيد عصير الغريفون المعروف على أنظمة النقل المعوية الجهازية مثل البروتينات السكرية p وببتيد نقل الشوارد العضوية (OATP).

المأمونية و التحمل

وفي هذا الصدد، لم تشاهد أي تأثيرات على الخصوبة أو تأثيرات ماسخة أو مطفرة أو تأثير مسرطن كامن محتمل في الدراسات التي أجريت على الجرذان و الفئران و الأرانب.

علاوةً على ذلك، لم تلاحظ أي علامات سمية في أي عضو بعد إعطاء البيلاستين بجرعات مفرطة سواءً بالطريق الفموي (وذلك في الفئران و الجرذان والكلاب) أو بالطريق الوريدي(في الجرذان والكلاب) خلال 4 أسابيع.

من جهة ثانية، إن سمية البيلاستين التي تم التحقيق فيها في الدراسات السمية ماقبل السريرية على الفئران والجرذان و الكلاب و ذلك بعد الإعطاء الفموي والوريدي قد أظهرت عدم ملاحظة أي وفيات بعد الإعطاء الفموي وبجرعات مفرطة.

وفي هذا السياق، بعد الإعطاء الوريدي فإن قيم LD50(وهي الجرعة المميتة ل50% من حيوانات التجربة)كانت 33 و 45-75 ملغ/كغ في الفئران و الجرذان على الترتيب.

الجرعة

علاوةً على ذلك، ينبغي أن يؤخذ فقط من قبل الأطفال الذين تزيد أعمارهم عن 12 عاما والبالغين.

ومن ناحية أخرى، الجرعة العلاجية للبيلاستين هي 20ملغ فمويا لمرة واحدة يوميا, وهي تظهر بداية تأثير سريعة (خلال 30-60 دقيقة).