تصميم دواء

أنواع تصميم الدواء

ومن ناحية أخرى، تحديد روابط جديدة لمستقبل معين من خلال البحث في قواعد بيانات كبيرة من الهياكل ثلاثية الأبعاد من الجزيئات الصغيرة للعثور على تلك المناسبة للمستقبلات باستخدام برامج التقريب السريع (وتعرف هذه الطريقة بالفحص الظاهري.)

وفي هذا الصدد، تصميم دي نوفو من روابط جديدة. وفي هذا الأسلوب، يتم بناء جزيئات عن طريق تجميع القطع الصغيرة بطريقة تدريجية. يمكن أن تكون هذه القطع إما ذرات فردية أو جزيئية. والميزة الرئيسية لمثل هذه الطريقة هي أن الهياكل الجديدة، غير الواردة في أي قاعدة بيانات، يمكن اقتراحها.

تصميم الدواء بناء على الهيكل (مباشر)

وفي هذا السياق، يعتمد تصميم الدواء القائم على الهيكل (أو تصميم الدواء المباشر) على معرفة بنية ثلاثية الأبعاد للهدف البيولوجي التي تم الحصول عليها من خلال أساليب متعددة، مثل: البلورات بالأشعة السينية أو الطيف الرنين المغناطيسي النووي. فاذا كان هيكل الهدف المستعمل في التجربة غير متوفر، فمن الممكن إيجاد أو خلق هيكل مماثل للهدف بناءً على هيكل البروتين المتعلق بالتجربة. وباستخدام بنية الهدف البيولوجي يمكن تصميم الدواء المرشح المتوقع أن يرتبط بتقارب عال وانتقائية للهدف عن طريق رسومات تفاعلية وتنبوء كيميائي طبي، وبدلا من ذلك يمكن استخدام الكثير من الإجراءات الحسابية الآلية لترشيح أدوية أخرى.

تصميم الدواء بناء على الرابط (غير مباشر)

وفي السياق ذاته، تحسين الروابط المعروفة عن طريق تقييم النظير المقترح داخل مكان الارتباط.

علاوةً على ذلك، ويعتمد على معرفة ارتباط الجزيئات بالهدف الحيوي ومعرفة جزيئات أخرى تقوم بنقل الدواء بحيث تعطي أقل هياكل ممكنة للارتباط لزيادة الانتقائية، إلى جانب أنه يعتمد كذلك على العلاقة بين الخصائص المحسوبة للجزيئات والنشاط الحيوي الموضح خلال التجارب، وهو ما يسمى بـ  (quantitative structure –activity relationships QSAR)، فهذه العلاقة تساعدنا في التنبؤ بنشاط المركب الجديد.

هناك نوعان أساسيان لتصميم الدواء:

وفي هذا السياق، يمكن تقسيم الطرق المستعملة في الوقت الحالي لتصميم الأدوية القائمة على التركيب إلى ثلاث فئات رئيسية، هي:

أهداف الدواء

في هذا الإطار، وبشكل عام، فالدواء ينتج من التفاعلات الكيميائية لكن الدواء المعتمد على البوليمر الحيوي (المنتجات الصيدلانية الحيوية)  ينتج من العمليات الحيوية التي تزداد شيوعاً.

وفي هذا الصدد، الهدف الجزيئي الحيوي: هو جزيء رئيسي يشارك في مسار أيضي معين، أو في مسار الإشارات المرتبطة بحالة مرضية (أو أمراض) معينة، أو المرتبطة بالإصابة بميكروب ما أو ببقاء هذا الميكروب على قيد الحياة (مثل البروتين أوالحمض النووي)

إضافةً إلى ذلك، ويتم تصميم الدواء بحيث لا يؤثر على جزيئات مهمة أخرى (يُصمم لهدف معين دون غيره), فتفاعل الدواء مع هدف غير مرغوب به يؤدي إلى ظهور آثار جانبية غير مرغوبة، ويعود ذلك إلى تشابه مواقع الارتباط،  فيرتبط الدواء بهدف مشابه لموقع ارتباطه الأصلي مما يؤدي إلى ظهور تلك الآثار.

إضافةً إلى ذلك، وهناك جزيئات صغيرة (مثل المستقبلات "receptor ", والمنبهات «agonists», والمضادات «antagonists», والمنبهات العكسية "inverse agonist ", والمعدلات " modulator ", ومنشطات الإنزيم «enzyme activator», والمثبطات «inhibitor», والقنوات الأيونية "  openers or blockers ion channel ")  ويجب أن تكون مكملة لموقع الارتباط الموجود على الهدف

فوائد تصميم الدواء بواسطة الكمبيوتر

ومن جهة أخرى، التخلص من المركبات التي لديها خصائص غير مرغوب فيها مثل ضعف امتصاصها أو ضعف فعاليتها.

اكتشاف أدوية جديدة.

• التعرف على الأدوية  و تحسين خصائصها.
• توفير الوقت.
• تقليل التكاليف.
• تحسين نوعية حياة المريض.

أمثلة

علاوةً على ذلك، كربونبك انهيدراز مثبط دورزولاميد، الذي تمت الموافقة عليه في سنة 1995

• مضادات الذهان غير التقليدية (سيميتيدين).
• سايكلو اوكسيجيناز-2 (COX-2 INHIBITOR).
• انفوفيرتيد.
• الزولبيديم، زوبيكلون.
• مثبطات امتصاص السيروتينين الانتقائية  وهي مجموعة من مضادات الاكتئاب.
• زاناميفير (مضاد للفيروسات).
• اقرأ كذلك
• اقتصاديات الدواء
• معلوماتية حيوية
• تطوير العقاقير
• كيمياء دوائية
• قائمة شركات الأدوية

في هذا الإطار، هناك مثال خاص لتصميم الأدوية ينطوي على استخدام معلومات ثلاثية الأبعاد حول الجزيئات الحيوية التي تم الحصول عليها من تقنيات مثل البلورات بالأشعة السينية وطيف الرنين المغناطيسي النووي. وأغلب الأدوية التي صممت عن طريق الحاسوب اعتمدت بشكل أساسي على الهيكل، منها:

إضافةً إلى ذلك، ايماتينيب (مثبط تايروسين كاينيز):  يختلف كثيرا عن أدوية السرطان الأخرى  حيث إن أغلب العوامل المستعملة بالعلاج الكيميائي تهدف إلى انقسام الخلايا السرطانية بسرعة دون التفريق بينها وبين الخلايا السليمة الأخرى.

تصميم الدواء بمساعدة الحاسوب

وتصميم الدواء بمساعدة الكمبيوتر يمر بعدة مراحل منها:

تصميم الدواء بحيث يرتبط بمكان محدد دون غيره (hit to head)

علاوةً على ذلك، يكمن الهدف الأساسي من تصميم الدواء في معرفة ما إذا كان الجزيء يرتبط بقوة وبكيفية معينة مع الهدف، وغالباً ما تستعمل الميكانيكيا الجزيئية أو الديناميكيا الجزيئية لتقدير قوة التفاعل بين الجزيئات الصغيرة وبين الهدف البيولوجي. وتستعمل هذه الطرق كذلك لمعرفة شكل الجزيء وطريقة تغيره أثناء ارتباطه بالهدف الحيوي، ومن الضروري معرفة مدى تآلف الجزيء مع مكان ارتباطه على الهدف، [11] وتقنية التصميم هذه توفر الكثير من  الوقت والمال.

من جهة ثانية، الرسم الخيالي الناجح للدواء virtual screening : أي يجب على المصمم أن يرسم الدواء في مخيلته أولا، لتحديد الهياكل المحتملة لارتباطه بالهدف (structure-based design, QSAR, etc.).

المحافظة على الخصائص المثالية للدواء خلال ارتباطه مع الهدف.

اكتشاف الأدوية المنطقية

كذلك، بالمقارنة مع الطرق التقليدية لاكتشاف الدواء التي تعتمد على اختبارات التجربة والخطأ للمواد الكيميائية، فإن تصميم الدواء المنطقي (reverse pharmacology) يبدأ مع فرضية تعديل الهدف الحيوي الذي يمكن أن يكون له قيمة علاجية. ويوجد جزئين أساسيين من المعلومات المطلوبة لاختيار الهدف (target)، أولهما: أن يكون هناك دليل لتعديل الهدف وعليه يتم تعديل المرض[8]. وثانيهما: أن يكون الهدف قابلا للتدمير، بمعنى أن يكون له القدرة على الارتباط  بجزيئات صغيرة لها القدرة على تغيير نشاطه [9], ويجب أن تكون مواصفات المركب الذي تم اختياره كدواء مشابهة لمواصفات الدواء بحسب المنظمات العالمية، مثل أن يكون له آثار جانبية أقل وأن يكون أكثر استقراراً.

كذلك، وبناء على ذلك، فهناك الكثير من الطرق لتقييم ما إذا كان هذا المركب يستحق أن يكون دواء أو لا، مثل قاعدة ليبينسكي الخمسية  Lipinski's Rule of Five