داء غوشيه

التاريخ

وفي السياق ذاته، كان أول من تعرف على المرض هو الطبيب الفرنسي فيليب غوشيه، الذي وصف في الأصل في سنة 1882 وقدم اسمه لهذه الحالة. تم وضع الأسس البيوكميائية للمرض في عام 1965. تم الموافقة على أول علاج فعال للمرض «كريداز» من قبل إدارة الأغذية والعقاقير في يونيو 1995. عقار سيريزيم هو عقار مُحسن وتم الموافقة عليه من قبل إدارة الأغدية والعقاقير في 2001 وحل محل استخدام الكريداز.

• صور إضافية
• المراجع
• وصلات خارجية
• Gauchers News
• European Gaucher Alliance
• GeneReview/UW/NIH entry on Gaucher disease
• National Gaucher Foundation

العلاج

وفي السياق ذاته، في الآونة الأخيرة أصبح داء غوشيه هدفا لأكثر من جهد في المرافقة الدوائية، والتي تنطوي على استخدام الأدوية عن طريق الفم والتي تعمل على المستوى الجزيئي. الميجلوستات هو واحد من هذه الأدوية عن طريق الفم. وقد تم الموافقة عليه لعلاج هذا المرض في عام 2003. ، ايزوفاجوماين ترترات، هو دواء اخر عن طريق الفم، قيد التطوير.

إضافةً إلى ذلك، لمرضى النوع الأول وأغلب مرضى النوع الثاني، فان العلاج باستبدال الانزيم مع غلوكوسيريبروزيداز المهجن (ايميجلوسيراز) يمكن يخفض بدرجة كبيرة حجم الكبد والطحال، والحد من تشوهات الهيكل العظمي، ويعكس المظاهر الأخرى. تكاليف هذا العلاج نحو 200,000 دولار سنويا للمريض واحد، وينبغي أن يستمر مدى الحياة. ندرة هذا المرض تعني أن الدراسات المحددة لجرعة العلاج من الصعب اجرائها، لذلك لا يزال هناك جدل حول الجرعة المثلى ومعايرة تردد الجرعات. ونظرا لانخفاض معدل الحدوث، فقد أصبح هذا الدواء لا ينتج تجاريا في الكثير من البلدان، مما يعني ان الحكومة تقر وتستوعب القيود المالية التي تحد البحث في العقاقير التي تعالج عدد صغير من السكان.تم الموافقة على فيلاجلوسيراز الفا من قبل إدارة الغذاء والدواء كعلاج بديل في 26 فبراير 2010.

وفي هذا السياق، زراعة نقي العظم الناجحة تعالج المظاهر الغير عصبية لهذا المرض، لأنها تقدم مجموعة من االخلايا الوحيدة (نوع من كريات الدم البيضاء) مع غلوكوزيداز بيتا فعال. إلا أن هذا الإجراء يحمل مخاطر كبيرة ونادرا ما يتم تنفيذه في المرضى الذين يعانون من غوشيه. جراحة إزالة الطحال (استئصال الطحال) قد تكون مطلوبة في حالات نادرة إذا كان المريض يعاني من فقر الدم أو عندما يؤثر تضخم الطحال على راحة المريض. نقل الدم قد يفيد بعض المرضى المصابين بفقر الدم. بعض المرضى الأخرى ن يتطلبون جراحة استبدال المفاصل لتحسين الحركة ونوعية الحياة. خيارات العلاج الأخرى تتضمن المضادات الحيوية للعدوى، ومضادات الصرع للتشنجات، بيسفوسفونايتس لاصابات العظام، ووزرع الكبد. علاج الحد من المادة يمكن ان يثبت فاعلية في وقف النوع الثاني، لانه يمكن ان يعبر حاجز الدم إلى الدماغ. لا يوجد في الوقت الحالي أي علاج فعال للتلف شديد في الدماغ اذي قد يحدث في المرضى الذين يعانون من أنواع 2 و 3 لداء غوشيه. قد يكون العلاج الجيني هو الخطوة المستقبلية.

تليف الكبد نادر

وعلى صعيد آخر، ترقق العظام : 75% ينشأ لديهم شذوذ عظمي واضح بسبب تراكم الغلوكوسيرامايد. تشوه للجزء البعيد من عظمة الفخذ في شكل قارورة مخروطية وعادة ما يتم وصفه (النخر المعقم لمفصل عظم الفخذ).

وفي السياق ذاته، النوع الثاني : تشنجات خطيرة، فرط التوتر، التخلف العقلي، وتوقف التنفس.

أعراض عصبية تحدث فقط في بعض أنواع مرض غوشيه (أنظر أدناه) :

تلون بني مصفر للجلد

في هذا الإطار، النوع الثالث : تشنجات العضلات المعروفة باسم الارتجاج العضلي، والتشنجات، والخرف، تعذر أداء العضلات البصرية.

الوبائيات

علاوةً على ذلك، المؤسسة الوطنية لكرض غوشيه توضح أن نحو 1 في 100 شخص في العدد الكلي لسكان الولايات المتحدة هو حامل للنوع 1 من مرض غوشيه، مما يعني نسبة انتشار قدرها 1 في 40000 : بين اليهود الاشكيناز معدل حمل المرض أعلى بكثير، في ما يقرب من 1 في 15.

وعلى صعيد آخر، النوع 2 من مرض غوشيه لا يظهر أي أفضلية خاصة لأية جماعة عرقية. النوع 3 من داء غوشيه شائع بشكل خاص في سكان المنطقة الشمالية السويدية من نوربوتون حيث انتشار المرض هو 1 في 50000.

الفيسيولوجيا المرضية

من جانب آخر، هذا المرض عن طريق خلل في جينات الإدارة الليزوزومية غلوكوسيربيروزيداز (المعروف كذلك باسم بيتا غلوكوزيد، ، ) على الصبغي الأول (1q21). الانزيم هو 55.6 كيلو دالتون، 497 حمض اميني طويلة البروتين التي تحفز طويلة تكسر الغلوكوسيريبروزيد، وهي تشكل جزءا من غشاء الخلية لخلايا الدم البيضاء والحمراء. وتكون الخلايا البالعة التي تزيل هذه الخلايا غير قادرة على القضاء على المنتج من النفايات، التي تتراكم في الألياف، وتتحول إلى خلايا غوشيه، والتي تظهر في المجهر الضوئي لتشبه ورقة متكومة.

وفي السياق ذاته، في الدماغ (النوع الثاني والثالث)، يتراكم الغلوكوسيربيوزيد نتيجة لتحول الدهون المعقدة ق أثناء نمو المخ، وتشكيل غمد المايلين للأعصاب.

علاوةً على ذلك، اللواقح المتغايرة خاصة طفرات حامض بيتا غلوكوزيداز تحمل نحو خمسة أضعاف من خطر تطور مرض باركنسون، مما يجعل هذاالخطر الجيني الأكثر شيوعا من عوامل الخطر لمرض باركنسون. اقترحت دراسة على 1525 مريض غوشيه في الولايات المتحدةأنه على الرغم من خطر الإصابة بالسرطان ليس مرتفعا، فان أورام خبيثة معينة (اورام ليمفاوية غير ورم هودجيكين، سرطان الجلد وسرطان البنكرياس) وقعت في معدل أعلى ب 2-3 مرات.

في هذا الإطار، طفرات مختلفة في بيتا غلوكوزيد تحدد النشاط الباقي للانزيم، وإلى حد كبير، النمط الظاهري.

العلامات والأعراض

ومن جهة أخرى، تضخم الكبد وتضخم الطحال، حجم الطحال يمكن أن يكون 1500-3000 ميليلتر، بالمقارنة مع الحجم العادي من 5-20 مليلتر.

وفي هذا السياق، فرط الطحالية : التدمير السريع والمبكر لخلايا الدم، مما يؤدي إلى فقر الدم، وقلة العدلات وقلة الصفيحات (مع زيادة خطر العدوى والنزيف)

التصنيف

وفي السياق ذاته، هذه الأنواع الفرعية تعرضت لبعض الانتقادات لعدم مراعاة النطاق الكامل من الأعراض التي يمكن ملاحظتها (الأنماط الظاهرية. ) وهناك كذلك اختلافات معقدة في اللواقح المتغايرة والذي سيزيد كثيرا من تعقيد توقع مسار المرض.

علاوةً على ذلك، النوع الثاني (أو داء غوشيه العصبي الطفولي الحاد) ويبدأ عادة في غضون 6 أشهر من الولادة، ومعدل انتشاره ما يقرب من 1 في 100,000 ولادة حية. الاعراض تشمل تضخم الكبد والطحال، تلف واسع وتقدمي للمخ، واضطرابات حركة العين، والتيبس، ونوبات تشنجية، وجمود الأطراف، وقدرة ضعيفة على الامتصاص والابتلاع. وعادة ما يموت الأطفال المتأثرين في سن الثانية.

وفي هذا الصدد، النوع الثالث (الشكل العصبي المزمن) يبدأ في أي وقت في مرحلة الطفولة أو حتى في مرحلة البلوغ، ويحدث في قرابة 1 في 100,000 ولادة حية. ويتميز بكونه يتدرج ببطء، ولكن الأعراض العصبية أكثر اعتدالا مقارنة مع النوع الثاني أو الحاد. الأعراض الرئيسية تشمل تضخم الطحال و/ أو الكبد، وتشنجات، وضعف التنسيق، ومخالفات الهيكل العظمي، واضطرابات حركة العين، وأمراض الدم بما في ذلك فقر الدم ومشاكل في الجهاز التنفسي. المرضى الذين غالبا ما يعيشون حتى سنوات المراهقة المبكرة والبلوغ.

داء غوشيه لديه ثلاثة أنواع فرعية سريرية مشتركة.

علاوةً على ذلك، النوع الأول (أو النوع غير العصبي) هو الشكل الأكثر شيوعا من المرض، ويحدث في ما يقرب من 1 في 50000 ولادة حية. وتزداد نسبة الاصابه بين الأشخاص من الأصل اليهودي الاشكنازي. الأعراض قد تبدأ في سن مبكرة أو في مرحلة البلوغ، وتشمل تضخم الكبد والطحال الموسع (معا ضخامة كبدية طحالية)، وتمزق الطحال ويمكن أن يسبب تعقيدات إضافية. وثد يكون ضعف الهيكل العظمي وأمراض العظام واسع النطاق. تضخم الطحال واستبدال نخاع العظم يسبب، فقر الدم وقلة الصفيحات وقلة الكريات البيض. لا يتأثر الدماغ بشكل مرضي في النوع الأول من المرض وهو النوع الأكثر شيوعا"، ولكن قد يكون هناك ضعف في الرئة، ونادرا، ضعف في الكلى. المرضى في هذه المجموعة عادة ما يشكلون كدمات بسهولة (بسبب انخفاض مستويات الصفائح الدموية) ويتعبون بسبب انخفاض عدد خلايا الدم الحمراء. اعتمادا على ظهور المرض وشدته، قد يعيش مرضى النوع الأول بشكل جيد إلى مرحلة البلوغ. كثير من المرضى لديهم شكل خفيف من المرض أو قد لا تظهر أي أعراض.

Children's Gaucher Research Fund

Hide & Seek Foundation For Lysosomal Disease Research

الأسباب الوراثية

ومن جهة أخرى، عندما يكون كلا الأبوين حاملين للطفرة المسببة لداء غوشيه فإن أي طفل ينجبانه ستكون لديه احتمالية 25% للإصابة بالمرض (إذا ورث نسختين من الطفرة)، واحتمالية 50% أن يكون حاملاً بلا أعراض (إذا ورث نسخة واحدة فقط من الطفرة المتنحية)، واحتمالية 25% أن يكون سليماً وغير حامل للجين.

إضافةً إلى ذلك، وقد تم ربط كل نوع إلى حدوث طفرات معينة. في كل الأنواع، هناك ما يقرب من 80 طفرة معروفة، مقسمة إلى ثلاثة أنواع رئيسية :

إضافةً إلى ذلك، النوع الثالث (كذلك 1-2 من الألييلL444P، ربما يتأخر ظهوره عن طريق الأشكال الوقائية المتعددة) يحدث في المرضى السويديين من منطقة السويد نوربوتين. هذه المجموعة تطور المرض إلى حد ما في وقت لاحق، ولكن أغلبه يموت قبل بلوغهم سن 30.

وفي السياق ذاته، دياز وآخرون اقترحوا بأن الطفرات المسببة لغوشيه دخلت في جينات اليهود الاشكناز في وقت مبكر من العصور الوسطى (48-55 أجيال مضت).

أنواع داء غوشيه الثلاث تورث في نمط صبغي جسمي متنحي.

علاوةً على ذلك، آباء وأمهات المصابين بداء غوشيه لا تظهر عليهم أعراض المرض؛ لكونهم مجرد حاملين لطفرة المرض (أي يحملون نسخة واحدة من الطفرة المتنحية المسببة للمرض).

وفي هذا السياق، كونه مرضاً جسدياً متنحياً يعني أن الطفرة المسببة له تقع في جين في إحدى الكروموسومات الجسدية، وهو يصيب الذكور والإناث على حد السواء، ولا يصاب به الشخص إلا عندما عندما يرث نسختين من الطفرة المتنحية (نسخة من الأب، وأخرى من الأم)، أما من يحمل نسخة واحدة من الطفرة المتنحية فلا يكون مصاباً ولا تظهر عليه الأعراض.

وفي هذا السياق، النوع الأول (N370S){/0 زيجوت متماثل الألائل }، هو الأكثر شيوعا، ويسمى كذلك «الغير عصبي» ويحدث بشكل رئيسي في يهود الاشكناز، في معدل حدوث يعادل 100 مرة معدل حدوثه في عامة الناس. متوسط العمر عند التشخيص هو 28 سنة من العمر،، ومتوسط العمر المتوقع ينخفض بشكل ضئيل. ولا توجد أي أعراض عصبية.

وعلى صعيد آخر، النوع الثاني (1 أو 2 من الأليل L444P) يتميز بالمشاكل العصبية لدى الأطفال الصغار. نادرا ما يُفرز الانزيم في الليزوزيمز. التشخيص قاتم : أغلبهم يموت قبل بلوغه الثالثة من العمر.

التشخيص

إضافةً إلى ذلك، التشخيص النهائي يتم بالاختبار الجيني. ولأن هناك الكثير من التحولات الجينية المختلفة، فان تسلسل الجين في بيتا غلوكوزيداز يكون ضروريا في بعض الأحيان لتأكيد التشخيص. التشخيص قبل الولادة متاح، ويكون مفيدا عندما يكون هناك عامل خطر جيني معروف.

إضافةً إلى ذلك، ويمكن كذلك أن يتم التشخيص بالتشوهات البيوكيميائية التي ينطوي عليها المرض مثل ارتفاع الفوسفاتيز القلوي، الانزيم المحول للأنجيوتنسينومستويات الجلوبولين المناعي، أو عن طريق تحليل الخلايا الذي يظهر السيتوبلازم ك «ورقة مجعد» والخلايا البلعة تكزن محملة بالشحوم السكرية).

إضافةً إلى ذلك، بعض الانزيمات الليزوزومية تكون مرتفعة، بما في ذلك الطرطرات المقاومة للحمض الفوسفاتيز، والهيكسوزامينيداز، والكيتيناز البشري، وكيتوتريوزيداز. وقد أثبت هذا الانزيم الأخير انه يكون مفيدة جدا لرصد نشاط داء غوشيه في الاستجابة للعلاج، ويمكن أن يعكس شدة المرض