فينيتوين

تاريخيا

وفي السياق ذاته، بالمقارنة مع الفينوباربيتال والبروميد، الفينتويين كان المركب الخالي من التأثير المهدئ والقادر على كبح التشنجات الكهربائية في حيوانات المختبر.

وبالرجوع الاساسيات الدوائية للعلاج لجودمان وجيلمان:

ومن ناحية أخرى، صُرح باستعماله من قبل منظمة الغذاء والدواء الأمريكية في سنة 1953 لعلاج النوبات.

ومن جهة أخرى، بيلتز باع اكتشافه لبارك-دافيز الذي لم يجد استعمالا مباشرة له. في سنة 1938 علماء آخرون مثل ميرت وبوتنام اكتشفوا فائدة الفينتويين في علاج النوبات الخالي من التأثير المهدئ المرتبط بالفينوباربيتال.

في عام 1966.dilantinبالتوتر والاكتئاب عندما استلم وصفة لل

وفي السياق ذاته، يُعتقد أنه زود كميات كبيرة من الدواء لريتشارد نيكسون خلال أواخر الستينات وأوائل السبعينات.

في هذا الإطار، أصبح من الداعمين للفينتويين وذلك في قدرته على التحكم Dreyfus Fund- مكتشف Jack Dreyfus

من جانب آخر، الفينتويين أو ثنائي فينيل الهيدانتوين صنع لأول مرة من قبل الكيميائي الألماني هاينريش بيلتز في عام 1908.

- Tonic-clonic seizures

وعلى صعيد آخر، يستعمل في الوقاية من هذه النوبات التي يصاحبها أعراض معقدة مثل (صرع الفص الصدغي) وقد يحتاج 5-10 أيام لتحقيق التاثير المضاد للتشنجات.

- Absence seizures

في هذا الإطار، لا يستعمل في علاج pure absence seizures بسبب خطر زيادة تكرار هذه النوبات لكن يستعمل مع أدوية أخرى مضادة للتشنجات خلال ال combined absence and tonic-clonic seizures.

ومن جهة أخرى، - جراحة الأعصاب: يستعمل كوقائي وعلاجي للنوبات خلال وبعد جراحة الأعصاب.

هذه المتلازمة تشبه متلازمة الجنين الكحولية

كذلك، وتسمى كذلك «متلازمة الجنين الهيدانتونية». البعض يوصي بتجنب العلاج المتعدد والحفاظ على أقل جرعة ممكنة خلال الحمل، لكن المعلومات الحالية لا توفر إجابات واضحة. المعلومات التي يتم جمعها في الوقت الحالي من سجل الصرع والأدوية المضادة للصرع قد تجيب يوما ما عن هذه الأسئلة.

طرق الاستعمال

في هذا الإطار، يعطى الفينيتوين كمضاد للصرع بمقدار قرابة 15الى 20 ملغ يوميا، ولكن يجب في حالة تناوله مراقبة مستواه في الدم. ويمكن إعطاء الدواء عن طريق الوريد كذلك.وعدد الجرعات للبالغين هي 150 - 600 ملغ في اليوم.وللاطفال من 5 إلى 8 ملغ من مرة إلى ثلاث مرات في اليوم.ويتم اخذه مع الطعام أو الماء.

- صرع جزئي

وفي هذا السياق، يستعمل عادة للتحكم بهذا النوع من الصرع وما يرافقه من أعراض معقدة كصرع الفص الصدغي.(psychomotor and temporal lobe seizures)

إضافةً إلى ذلك، وهو فعال كذلك في التحكم في النوبات الجزيئية والاعراض المستقلة الأخرى.

آلية العمل

وفي السياق ذاته، يقوم الفينتويين بتأثيره المضاد للتشنجات عن طريق وقف التشكل المستدام عالي الوتيرة والمتكرر لجهد الفعل وهذا يتم بتقليل جهد الفعل المعتمد على الصوديوم عبر تعزيز حالة عدم النشاط المستقرة.

ومن ناحية أخرى، تتواجد قنوات الصوديم على ثلاثة أشكال: حالة الراحة، حالة الفتح، حالة عدم النشاط.

من جانب آخر، يرتبط الفينتويين بشكل خاص للشكل غير النشط من قنوات الصوديوم. لأن الدواء يستغرق فترة لفك الارتباط مع القنوات فإن إغلاق القنوات يكون معتمد على الوقت.لأن كمية القنوات غير النشطة تزداد بحدوث انعكاس الاستقطاب لغشاء الخلية وكذلك بتكرار حدوثه، فإن الارتباط بالقنوات غير النشطة بالفينتويين صوديوم ينتج اغلاق لجهد فعل الصوديوم معتمد على الوقت والجهد والاستعمال.

وفي هذا الصدد، الموقع الأساسي لعمل الدواء هو القشرة الحركية، هناك حيث يتم تثبيط انتشار نشاط النوبة يقوم الفينتويين بدعم تردد العتبة ضد زيادة التحفيز الناتجة عن التنشيط المفرط أو التغيرات البيئية، عن طريق تعزيز ضخ الصوديوم خارج النيورونات وذلك قادر على تقليل فرق تركيز الصوديوم عبر الغشاء. هذا يتضمن تقليل post-tetanic potentiation عند التشابكات العصبية وهذا يمنع بؤرة النوبة في القشرة من الانفجار المناطق المجاورة. الفينتويين يقلل ذروة النشاط لمراكز جذع الدماغ المسؤولة عن مرحلة Tonic phase في الصرع العام من النوع (tonic-clonic seizures) [14]

اعتبارات أخرى

وفي هذا السياق، مع ذلك، التحكم بالنوبات خلال فترة الحمل مهم جدا، لذلك قد يستمر إعطاء الدواء إذا كانت الفوائد المترتبة على ذلك تفوق الأضرار.

في هذا الإطار، مراقبة تراكيز بلازما الدم - له منسب علاجي ضيق (narrow therapeutic index).

من جانب آخر، - أمراض الكلية: لا تستعمل جرعات التحميل الفموية. يمكن البدء بجرعات معيارية من الجرعة المحافظة على التركيز، تضبط عند الحاجة.

إضافةً إلى ذلك، وبسبب انخفاض تراكيز الدواء في الدم خلال الحمل فإنه يتم زيادة جرعة الفينتويين إذا كان هذا الخيار الوحيد للتحكم بالنوبة.

-السمنة: استعمل حسابات الوزن المثالي لحساب الجرعة اللازمة.

وفي السياق ذاته، -الحمل: يصنف من الفئة د للحوامل بسبب خطر حدوث متلازمة هيدانتوين الجنينية والنزيف الجنيني.

- كبار السن: قد تظهر عليهم علامات السمية مبكرا.

إضافةً إلى ذلك، - أمراض الكبد: لا تستعمل جرعات التحميل (جرعات البدء) ويُراعى استعمال جرعات منخفضة من الجرعة المحافظة على التركيز

وفي السياق ذاته، - الحقن الوريدية: يمنع استعمالها للمرضى الذين يعانون من بطء القلب الجيبي، الاحصار الجيبي الأذيني، الدرجة،Adams-Stockes syndromeالثانية أو الثالثة من الاحصار الأذيني البطيني، أو لديهم حساسية للفينتويين أو لأي مكون آخر في التركيبة الدوائية.

وعلى صعيد آخر، ميكروغرام / مل 10-20 تأثير مضاد لاضطراب ضربات القلب؛ ميكروغرام / مل 10-20 تأثير مضاد للتشنجات

الآثار الجانبية

من جهة ثانية، - تجنب إعطاء الحقن العضلية الا للضرورة لانه قد يسبب موت خلايا الجلد وتدمير النسيج موضعيا.

من جهة ثانية، - الرضاعة: لا ينصح بالجرعات التجارية في حالة الرضاعة. حتى الجرعات الصغيرة تفرز في حليب الأم.

استعمالات أخرى

في هذا الإطار، - التئآم الجروح: على الرغم من كونه أمرا جدليا، إلا أن الفينتويين استُعمل موضعيا لعلاج الجروح المزمنة chronic skin wounds.

وفي السياق ذاته، - علاج trigeminal neuralgia يعد الخيار الثاني بعد Carbamazepine.

وفي هذا الصدد، نتائج التحليل اللاحقة دعمت استخدام الفينتويين كذلك للتحكم بأنواع القرحة المختلفة.

- التسمم بالديجوكسين:

في هذا الإطار، يعد إعطاء هذا الدواء على شكل حقن وريدية لعلاج اضطراب نبضات القلب الناتجة عن التسمم بالغليكوزيد القلبي هو الخيار الأول.

في هذا الإطار، - عدم انتظام ضربات القلب: قد يستعمل في علاج تسارع القلب البطيني وتسارع القلب الأذيني المفاجئ بعد فشل العلاجات الأخرى أو التدخل الجراحي. يصنف مضاد لاضطراب القلب الفئة ب1.

- Status epilepticus

ومن جهة أخرى، يستعمل لهذا الغرض في حال فشل العلاج باستعمال ال benzodiazepine بسبب تأخر بدء مفعوله..

الآثار الجانبية

من جانب آخر، الآثار الجانبية للفينيتوئين تظهر على شكل انتفاخ في اللثة يكون أكثر وضوحا عند الأطفال، وفي حالات الحمل تم توثيق حلات من ظهور عيوب في المواليد، ولكن من الصعب الجزم، بشكل مطلق، ما إذا كانت هذه التشوهات ناجمة عن تعاطي هذا الدواء أو عن مرض آخر.

(Neurological) عصبيا

إضافةً إلى ذلك، وقف العلاج بشكل مفاجئ يؤدي إلى زيادة تكرار حدوث النوبات من ضمنها ال [status epilepticus [14.

وفي السياق ذاته، قد يتراكم الفينتويين في قشرة المخ على المدى البعيد مما يسبب ضمور في المخيخ. درجة الضمور مرتبطة بفترة العلاج وليس لها علاقة بجرعة الدواء.

من جانب آخر، عند الجرعات العلاجية قد يسبب الفينتويين الرأرأة (تذبذب المقلتين اللاإرادي)عند النظر جانبا، على الجرعات السامة يسبب الرأرأة العمودية، الرؤية المزدوجة، التسكين (التهدئة)، ثقل اللسان، رنح مخيخي، ورعاش.

من جهة ثانية، .[18]Status epilepticusالانقطاع المفاجئ للفينتويين قد يساهم في حدوث

الدم

أعراض جانبية أخرى تتضمن:

وفي هذا السياق، انخفاض تعداد خلايا الدم، (aplastic anemia)فقر الدم اللاتنسجي،(agranulocytosis)ندرة المحببات

يؤدي إلى نقص الفولات.

علاوةً على ذلك، اُقترح أن الفينتويين يسبب نقص مستويات حمض الفوليك في الدم مما يعرض المريض لفقر الدم (تضخم الأرومات، يتواجد الفولات في الغذاء على شكل عديد الجلوتامات والذي يتحول لاحقا إلى (megaloblastic anemia)

إضافةً إلى ذلك، يعمل الفينتويين على تثبيط هذا الإنزيم مما.(intestinal conjugase)أحادي الجلوتامات عن طرق إنزيم معوي

البيضاء،(بحاجة لمصدر) والصفائح الدموية.

مع الفينتويين دونت في كتابه: Dreyfus'تجربة

علاوةً على ذلك، لترتفعPotetial Signals of Serious Risks في عام 2008, وضع الدواء في لائحة منظمة الغذاء والدواء

من جانب آخر، رغم أكثر من 70 مليون دولار من التمويل الشخصي، دفْعُه بالفينتويين نحو زيادة قيمته كبديل جيد في المجتمع الطبي تأخر قليلا، وذلك بسبب ممناعة دافيس للاستثمار في الدواء خلال أواخر فترة براءة اختراعه، ونوعا ما بسبب نتائج الدراسات المختلفة حول الدواء.

" Remarkable Medicine Has Been Overlooked"

وفي السياق ذاته، حُدثت لتتضمن معلومات إضافية عن dilantinلعنونة هذا القلق، التحذيرات والاحتياطات على لاصق حقن الpurple glove syndrome

من جهة ثانية، قيمته نحو الاعتماد.القائمة تتضمن الأدوية التي عرفتها منظمة الغذاء والدواء على أن لها امكانيات آمنة، لكنها لم تربط العلاقة السببية بين الدواء والمخاطر المذكورة.

• في نوفمبر 2011.
• انظر كذلك
• ميفينيتوين

السرطان

لا يوجد دليل واضح على أن الفينتويين مسرطن.

حرائكية الدواء

وفي هذا السياق، حرائكية التخلص من الفينتويين تُظهر سلوك متعدد الرُتب عند الجرعات العلاجية. زيادة قليلة في الجرعة قد تؤدي إلى زيادة كبيرة في تراكيز الدواء، حيث تصبح آلية التخلص من الدواء مشبعة. الوقت اللازم لوصول حالة الثبات عادة يزيد عن أسبوعين.[25]

الاستخدام الطبي

(Seizures) النوبات

المعلومات في هذا القسم متوافقة مع [4] Lexi-Comp

الفم

وفي هذا الصدد، الفينتويين مرتبط بتضخم اللثة، من المحتمل أن يكون ذلك بسبب نفص الفولات المذكور أعلاه. في الواقع افترضت بعض المحاولات العشوائية أن مكملات حمض الفوليك قد تمنع تضخم اللثة عند الأطفال الذين يخضعون للعلاج بالفينتويين.

من جهة ثانية، التراكيز اللازمة لإحداث أضرار اللثة غير محددة تماما. تأثيرات تتضمن التالي: نزيف خلال الجس، زيادة إفرازات اللثة، التهاب اللثة الحاد على مستوى بروش الأسنان، مرتبط في بعض الحالات بفقدان العظم دون انفصال الأسنان.

الجهاز المناعي

إضافةً إلى ذلك، [25]الفينتويين كذلك مرتبط بتحفيز نقص الجسم المضاد (IgA deficiency).

الفينتويين عُرف على أنه مسبب للجذام.

القلب والأوعية الدموية

وفي السياق ذاته، انخفاض حاد في ضغط الدم واضطراب في نبضات القلب يلاحظ عند اعطاء تدفق سريع للفينتويين في الوريد.

وفي السياق ذاته، يجب ألا يتجاوز معدل التدفق الوريدي 50 ملغ/الدقيقة للبالغين، أو 1_3ملغ/كغ/دقيقة – أقل سرعة- للأطفال.مراقبة القلب يجب أن تتم خلال أو بعد التدفق الوريدي. بسبب هذه المخاطر يفضل إعطاء الفينتويين فمويا.

الجانب النفسي

إضافةً إلى ذلك، وملاحظة أي تغيرات في المزاج أو تطور حالة الاكتئاب أو أية أفكار أو سلوكيات انتحارية. [13]

وفي هذا السياق، قد يساهم الفينتويين في زياد خطر توارد أفكار الانتحار. يجب مراقبة الأشخاص الخاضعين للعلاج بالفينتويين

الجلد

من جهة ثانية، متلازمة ستيفن –جونسون، فرط الاشعار (نمو الشعر المفرط) purple glove syndrome, Hypertrichosis، حكة، طفح جلدي، خشونة ملامح الوجه.exfoliative dermatitis

كذلك، يتم أيض الفينتويين بشكل أساسي بواسطة انزيم CYP2C9. التباين ضمن جين هذا الإنزيم يؤدي إلى انخفاض النشاط الإنزيمي المرتبط بزيادة تراكيز الفينتويين وحالات التسمم به.[25]

وعلى صعيد آخر، يرتبط الفينتوين بتفاعلات الجلد المهددة للحياة مثل متلازمة ستيفن-جونسون وموت السام للجلد هذه الحالات أكثر شيوعا عند من يعانون من HLA-B allele, HLA-B*15 التي تحدث حصرا عبر مناطق آسيا ومن ضمنها جنوب الهند الآسيوي.

من جانب آخر، منظمة الغذاء والدواء للولايات المتحدة علقت على لاصق الفيينتويين أنه ولوجود دليل قوي على ارتباط وجودHLA-B*1502 وخطر تطور متلازمةSJS أوTEN لدى المرضى الذين يتناولون الcarbamazepine B*1502 يجب تجنب الفينتويين كبديل لل carbamazepine لدى المرضى الحاملين لهذا ال allele.

الحمل

وفي هذا الصدد، يعرف الفينتويين على أنه ماسخ، المتلازمة تتكون من شذوذ جمجمي وجهي (جسور أنفية عريضة (teratogen)

كذلك، الحنك والشفة المشقوقة، حجم الرأس أصغر من الطبيعي) ودرجة معتدلة من التخلف العقلي (مستوى الذكاء=71).

التفاعلات

علاوةً على ذلك، تزيد من تراكيز الدواء في مصل الدم وتزيد من عمره النصفي لأنها تعمل trimethoprim وال Warfarin على تثبيط أيضه. الخيارات الأخرى لاتزال متاحة.

وفي هذا الصدد، المسؤول عن تحطيم الكبد P450 وهي من عائلات الإنزيم CYP3A4 و2CYP2C19الفينتويين محفز لكل من لعدة أدوية.

تناول الفينتويين بالتزامن مع مضادات الحموضة.

إضافةً إلى ذلك، لجرعة فينتويين واحدة. لذلك يُحذَر المريض من AUCمضادات الحموضة المأخوذة ضمن علاج القرحة تقلل من

من جانب آخر، 1981 دراسة لمعاهد الصحة الوطنية أظهرت أن تناول مضادات الجموضة بالتزامن مع الفينتويين يغير من مدى ومعدل الامتصاص للدواء.

العظام

من جهة ثانية، الاستخدام المزمن للفينتوين مرتبط بنقصان كثافة العظم وزيادة الكسور. يحفز الفينتويين انزيمات الأيض في الكبد والتي تقوم بأيض فيتامين د، مما يؤدي إلى انخفاض تراكيزه. انخفاض مستوى فيتامين د إضافة إلى مستويات الكالسيوم والفوسفات يؤدي إلى نقص كثافة المعادن في العظم.[13]