كلوميفين

الأسماء التجارية

وفي هذا الصدد، تم تسويق كلوميفين تحت الكثير من الأسماء التجارية في جميع أنحاء العالم، بما في ذلك: بيكلوم (Beclom)، وبيموت (Bemot)، وبيوجين (Biogen)، وبليسيفين (Blesifen)، وكلوراميفين (Chloramiphene)، وكلومين (Clomene)، وكلومهيكسال (ClomHEXAL)، وكلومي (Clomi)، وكلوميد (Clomid)، وكلوميداك (Clomidac)، وكلوميفين (Clomifen)، وكلوميفنسيترات (Clomifencitrat)، وكلوميفيني سيترا (Clomifeni citras)، وكلوميفينو (Clomifeno)، وكلوميفيرت (Clomifert)، وكلونيفين (Cloninn)، وكلوستيفيل (Clostil)، وكلوستيلبيجيت (Clostilbegyt)، وكلوفرتيل (Clovertil)، وكلوفول (Clovul)، وديبثن (Dipthen)، ودوفين (Dufine)، وداينوم (Duinum)، وفنسيبروس (Fensipros)، وفيرتاب (Fertab)، وفيرتيك (Fertec)، وفرتيكلو (Ferticlo)، وفرتيل (Fertil)، وجينوكلوم (Genoclom)، وجينوزيم (Genozym)، و إيكاكلومين (Ikaclomin)، ولوميفين (Lomifen)، وميلوفين (Milophene)، وأوفيرتيل (Ofertil)، وأوفاميت (Ovamit)، وأوفوفار (Ovofar)، وبروفرتيل (Profertil)، وبروليفن (Prolifen)، وبروفولا (Provula)، وريومين (Reomen)، وسيروفين (Serofene)، وسيربافار (Serpafar)، وتوكوفينو (Tocofeno)، وزيماكين (Zimaquin).

علم العقاقير

إضافةً إلى ذلك، علاجيا، يتم إعطاء كلوميفين في وقت مبكر من الدورة الشهرية. وعادة ما يوصف بداية من اليوم الثالث، ويستمر لمدة 5 أيام. خلال ذلك الوقت، يرتفع مستوى الهرمون المنشط للحوصلة بشكل ثابت، مما يسبب تطور عدد قليل من الجريبات، التي بدورها تنتج هرمون الاستروجين، الذي ينتشر في المصل. في وجود كلوميفين، يلاحظ الجسم انخفاض مستوى هرمون الاستروجين، على غرار اليوم 22 في الدورة السابقة. ولأن الاستروجين لم يعد قادر على ممارسة الارتجاع السلبي على نحو فعال على منطقة ما تحت المهاد، يصبح إفراز GnRH أكثر سرعة، مما يؤدي إلى زيادة إفراز غونادوتروبينات الغدة النخامية (FSH، LH). (كلما كانت نبضات إفراز GnRH أكثر سرعة وأقل قوة، كلما زاد إفراز LH/FSH، في حين أنه كلما كانت النبضات غير منتظمة وقوية، كلما انخفضت نسبة LH/FSH). وتسبب زيادة مستوى FSH نمو المزيد من جريبات المبيض وتمزقها في وقت لاحق، مما يؤدى إلى الإباضة. يحدث التبويض في كثير من الأحيان بعد 6-7 أيام من دورة كلوميفين.

إضافةً إلى ذلك، في الدورة الهرمونية ذات الفسيولوجية الطبيعية في الإناث، تثبط المستويات العالية من الاستروجين والبروجسترون التي تنتج من الجسم الأصفر الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية (GnRH)، والهرمون المنشط للحوصلة (FSH)، والهرمون المنشط للجسم الأصفر (LH) في المهاد والغدة النخامية الأمامية بعد 7 أيام من الإباضة. إذا لم يحدث الإخصاب في فترة ما بعد الإباضة، يتفكك الجسم الأصفر بسبب نقص موجهة الغدد التناسلية المشيمائية (beta-hCG)، الذي يُنتَج عادة من قِبل الجنين في محاولة للحفاظ على مستويات البروجسترون والاستروجين خلال فترة الحمل.

وفي السياق ذاته، كلوميفين هو أحد معدلات مستقبلات الإستروجين الانتقالية غير الستيرويدية التي تثبط مستقبلات الإستروجين في منطقة تحت المهاد، مما يثبط الارتجاع السلبي للاستروجين على إفراز الغونادوتروبينات، مما يؤدي إلى تنظيم المحور الوطائي النخامي الغدي التناسلي. ويبقى زوكلوميفين، وهو أيزومر أكثر نشاطا، مرتبطا بالمستقبلات لفترات أطول من الزمن.

البحوث

في هذا الإطار، تم دراسة كلوميفين للعلاج والوقاية من سرطان الثدي، ولكن القضايا ذات السمية أدت إلى التخلي عن هذا الاستخدام، وكذلك اكتشاف تاموكسيفين. ومن المعروف عن كلوميفين أنه يثبط انزيم 24 ديهيدروكوليستيرول ريدكتاز ويزيد مستويات ديسوستيرول مثل تريبارانول، مما يجعله غير مفضل للاستخدام الموسع في سرطان الثدي بسبب خطر الآثار الجانبية، مثل إعتام عدسة العين الغير قابل للإصلاح.

انظر كذلك

تاموكسيفين

الاستخدامات الطبية

وفي السياق ذاته، رصد الجريب باستخدام تخطيط الصدى المهبلي، بدءا من 4-6 أيام بعد آخر حبة كلوميفين. وقد يكشف تخطيط الصدى المتسلسل عبر المهبل عن حجم وعدد الجريبات النامية. ويمكن كذلك أن يوفر أدلة افتراضية عن الإباضة، مثل الانهيار المفاجئ للجريب قبل الإباضة، وزيادة حجم السوائل في ردبة دوغلاس. بعد التبويض، فإنه قد يكشف عن علامات الطور الأصفري، مثل فقدان الهوامش الواضحة للجريبات وظهور الأصداء الداخلية.

في هذا الإطار، ومن المستحسن إجراء فحص الموجات فوق الصوتية لاستبعاد أي كبر في حجم المبيض قبل كل دورة علاج جديدة.

وفي السياق ذاته، كلوميفين مفيد لأولئك الذين يعانون من العقم بسبب انقطاع الإباضة أو قلة الطمث. بينما لا توجد أدلة لاستخدام كلوميفين في أولئك الذين يعانون من العقم دون سبب معروف. وقد لاحظت الدراسات أن معدل الحمل السريري في مثل هذه الحالات 5.6٪ لكل دورة مع العلاج بالكلوميفين مقابل 1.3٪ -4.2٪ لكل دورة دون علاج.

وفي هذا الصدد، تكرار الجرعات: يؤخذ العلاج لمدة 5 أيام، ويمكن أن تتكرر الجرعة كل 30 يوما. ويمكن زيادة الجرعة 50 ملغ في الدورات اللاحقة حتى يتم تحقيق الإباضة. ولاتنصح الشركة المصنعة باستخدام كلوميفين لأكثر من 6 دورات.

من جهة ثانية، كفاءة ارتفاع الهرمون المنشط للجسم الأصفر باستخدام اختبارات ارتفاع الهرمون في البول، 3-4 أيام بعد آخر حبة كلوميفين.

وفي هذا الصدد، اختبار ما بعد الجماع قبل الإباضة بيوم إلى ثلاثة أيام؛ للتحقق ما إذا كان هناك ما لا يقل عن 5 حيوانات منوية تقدمية لكل حقل عالي التكبير.

إضافةً إلى ذلك، وقد وُجِد أن كلوميفين مفيد في علاج بعض حالات تثدي الرجال، لكنه ليس فعال في هذا الصدد كما في تاموكسيفين أو رالوكسيفين.

وفي هذا الصدد، هرمون البروجسترون في منتصف الطور الأصفري، ويعتبر 10 نانوغرام/ مل كافٍ بعد 7-9 أيام من الإباضة.

وفي هذا السياق، يستعمل كلوميفين أحيانا في علاج قصور الغدد التناسلية في الذكور كبديل للعلاج ببدائل التستوستيرون. وقد وُجِد أن مستويات هرمون التستوستيرون تزداد بنسبة 2 إلى 2.5 ضعف الغدد التناسلية في الرجال.

مستويات إستراديول في المصل، بدءا من 4-6 أيام بعد آخر حبة.

إضافةً إلى ذلك، التوقيت المناسب للدواء مهم. وينبغي أن يؤخذ اعتبارا من اليوم الخامس من الدورة، وينبغي أن يكون هناك جماع متكرر.

ومن ناحية أخرى، كما تم استخدام كلوميفين مع تقنيات التلقيح بالمساعدة الأخرى لزيادة معدلات نجاح هذه التقنيات الأخرى.

ويمكن استخدام الإجراءات التالية لرصد الدورات المستحثة:

الحركية الدوائية

وفي السياق ذاته، ينتج أيض كلوميفين ن- كلوميفين عديم الميثيل، وأكسيد الكلوميفين (ن- أكسيد الكلوميفين)، و4-هيدروكسي كلوميفين.

تاريخ

ومن ناحية أخرى، امتلكت شركة داو كيميكال الشركة في عام 1980. وفي سنة 1989، حصلت داو كيميكال على 67٪ من مختبرات ماريون، التي أعيدت تسميتها بماريون ميريل داو. في عام 1995، استحوذت هويشت أغ على شركة ماريون ميريل داو للأدوية. وأصبح هويشت بدوره جزءا من أفنتيس في سنة 1999، وفيما بعد جزءا من سانوفي. وأصبح كلوميفين الدواء الأكثر وصفا على نطاق واسع لتحريض الإباضة لعلاج انقطاع الإباضة أو ندرة الطموث.

في هذا الإطار، ويعتبر الدواء ثورة في علاج العقم عند النساء على نطاق واسع، وبداية العصر الحديث لتقنيات التلقيح بالمساعدة، و«بداية وباء الولادات المتعددة في الولايات المتحدة» كما قال ايلي اداشي.

إضافةً إلى ذلك، قام فريق في شركة ماريون ميريل داو بقيادة فرانك بالوبولي بتصنيع كلوميفين في عام 1956، وتم إيداعها براءة الاختراع وإصداره بعد تأكيد نشاطه البيولوجي في نوفمبر 1959. وقد صنع العلماء كلوروتريانيزين وإيثاموكسيتريفيتول قبل ذلك في هذه الشركة.

كذلك، وأجريت دراسات سريرية في إطار تطبيق دواء تجريبي جديد. وقد كان الدواء الثالث الذي قدمت له IND بموجب تعديل كيفوفر هاريس لعام 1962 لقانون الغذاء والدواء ومواد التجميل الفيدرالية الذي تم تمريره استجابة لمأساة ثاليدوميد. تمت الموافقة على التسويق في سنة 1967 تحت اسم العلامة التجارية كلوميد. وكان يستعمل لأول مرة لعلاج حالات ندرة الطموث، ولكن تم توسيع استخدامه ليشمل علاج انقطاع الإباضة عندما وُجِد أن النساء اللاتي يخضعن للعلاج به لديهن معدلات حمل أعلى من المتوقع.

الثقافة والمجتمع

كيمياء

ومن جهة أخرى، كلوميفين هو مشتق ثلاثي إيثيلين الفينول. وهو مزيج من اثنين من ايزومرات هندسية، إنكلوميفين (E -clomifene) و زوكلوميفين (Z -clomifene). وقد وُجِدَ أن هذه الأيزومرات تساهم في خصائص الاستروجين ومضاد الإستروجين المختلطة للكلوميفين.

اللائحة

وفي السياق ذاته، يتم إدراج كلوميفين في قائمة الوكالة العالمية لمكافحة المنشطات ضمن المواد المنشطة غير المشروعة في الرياضة.

تفاعلات ضائرة

إضافةً إلى ذلك، وقد يؤدي كلوميفين إلى الإباضة المتعددة، وبالتالي زيادة فرصة إنجاب التوائم الثنائية (10٪ من الولادات بدلا من ~ 1٪ في عموم الناس) والثلاثية.

كذلك، وتشمل الآثار الأقل شيوعا (1-10٪ من الناس): الأعراض البصرية (مثل عدم وضوح الرؤية، والرؤية المزدوجة، والعوامات، وحساسية العين للضوء، والعتمة)، والصداع، والهبات الساخنة، وحساسية الضوء، وانقباض بؤبؤ العين، ونزيف الرحم الغير طبيعي و/أو الإحساس بعدم راحة البطن.

كذلك، ووُجد أن نسبة حدوث تشوهات الأجنة وحديثي الولادة للمرضى الذين يتناولون كلوميفين للخصوبة مشابهة لتلك التي وجدت في عامة الناس. ولا توجد بيانات تشير إلى ارتفاع معدل التشوهات الخلقية أو الإجهاض التلقائي بعد استخدام هذا الدواء.

من جهة ثانية، التفاعلات الدوائية الضائرة الأكثر شيوعا المرتبطة باستخدام كلوميفين هي كبر المبيض القابل للإصلاح (عند> 10٪ من الناس).

كذلك، وتشمل الأحداث الضائرة النادرة (في <1٪ من الناس): ارتفاع مستوى الدهون الثلاثية في الدم، والتهاب الكبد، والصلع القابل للإصلاح و/ أو متلازمة فرط التنبيه المبيضي.

من جانب آخر، وقد اقترحت بعض الدراسات أن سترات كلوميفين إذا ما استعملت لأكثر من سنة قد تزيد من خطر الإصابة بسرطان المبيض. ويحدث ذلك في النساء اللاتي لم ولن يحملن أبدا. وفشلت الدراسات اللاحقة في إثبات تلك النتائج. ومع ذلك، هناك خلاف حولها، ويشعر البعض بعدم وجود مخاطرة كبيرة.