كورتيزول

استقلاب البروتينات والدهون

وفي هذا السياق، يمكن أن تؤدي المستويات المرتفعة من الكورتيزول -إذا استمرت لفترة طويلة- إلى تحلل البروتينات (انهيار البروتينات) وهزال العضلات. والسبب في تحلل البروتين هو تزويد الأنسجة ذات الصلة بمادة أولية لتكوين السكر، انظر الأحماض الأمينية الغلوكوجينية. تعد تأثيرات الكورتيزول على استقلاب الدهون أكثر تعقيدًا حيث لوحظ تكوين الدهون في المرضى الذين يعانون من ارتفاع مستويات الغلوكورتيكويد المنتشرة (أي الكورتيزول) بشكل مزمن، على الرغم من أن الزيادة الحادة في الكورتيزول المنتشر يعزز تحلل الدهون. التفسير المعتاد لمراعاة هذا التناقض الظاهري هو أن تركيز الغلوكوز المرتفع في الدم (من خلال عمل الكورتيزول) سيحفز إفراز الأنسولين. يحفز الأنسولين تكوين الدهون، لذا فإن هذا نتيجة غير مباشرة لتركيز الكورتيزول المرتفع في الدم، ولكنه يحدث فقط على نطاق زمني أطول.

استقلاب الغلوكوز

ومن جهة أخرى، يلعب الكورتيزول كذلك دورًا مهمًا -ولكن غير مباشر- في تحلل الجليكوجين في الكبد والعضلات (تكسير الجليكوجين إلى الغلوكوز -1، الفوسفات والغلوكوز) والذي يحدث نتيجة لعمل الغلوكاغون والأدرينالين. علاوةً على ذلك، يسهل الكورتيزول تنشيط فوسفوريلاز الجليكوجين، وهو أمر ضروري للأدرينالين ليكون له تأثير على تحلل الجليكوجين.

وعلى صعيد آخر، بشكل عام، يحفز الكورتيزول استحداث السكر (تخليق الغلوكوز الجديد) من مصادر غير كربوهيدراتية، والذي يحدث بشكل رئيسي في الكبد، ولكن كذلك في الكلى والأمعاء الدقيقة في ظل ظروف معينة. التأثير الصافي هو زيادة تركيز الغلوكوز في الدم، يكمله كذلك انخفاض في حساسية الأنسجة المحيطية للأنسولين، وبالتالي منع هذا النسيج من أخذ الغلوكوز من الدم. للكورتيزول تأثير متساهل على عمل الهرمونات التي تزيد من إنتاج الغلوكوز، مثل الغلوكاغون والأدرينالين.

كذلك، ومن المفارقات أن الكورتيزول لا يحفز فقط تكوين السكر في الكبد، ولكن كذلك تكوين السكر بشكل عام. وبالتالي من الأفضل التفكير في الكورتيزول على أنه يحفز دوران الغلوكوز / الجليكوجين في الكبد. هذا على عكس تأثير الكورتيزول في العضلات الهيكلية حيث يعزز تحلل الجليكوجين بشكل غير مباشر من خلال الكاتيكولامينات.

الاستجابة المناعية

انظر كذلك

وفي هذا السياق، يمنع الكورتيزول إفراز المواد التي تسبب الالتهاب في الجسم. يستعمل لعلاج الحالات الناتجة عن فرط نشاط استجابة الجسم المضاد بوساطة الخلايا البائية. تشمل الأمثلة الأمراض الالتهابية والروماتويدية (الروماتيزمية)، فضلًا عن الحساسية. يستعمل الهيدروكورتيزون الموضعي بجرعات منخفضة، المتاح كدواء بدون وصفة طبية في بعض البلدان، من أجل علاج مشاكل الجلد مثل الطفح الجلدي والأكزيما.

ومن ناحية أخرى، يحتوي الكورتيزول كذلك على تأثير ردود الفعل السلبية على IL-1. الطريقة التي تعمل بها هذه التغذية الراجعة السلبية هي أن عامل الضغط المناعي يتسبب في قيام الخلايا المناعية الطرفية بإطلاق IL-1 والسيتوكينات الأخرى مثل IL-6 وTNF-alpha. تحفز هذه السيتوكينات منطقة ما تحت المهاد، ما يؤدي إلى إفراز هرمون إفراز الكورتيكوتروبين (CRH).  يحفز هرمون CRH بدوره إنتاج هرمون قشر الكظر (ACTH) من بين أشياء أخرى في الغدة الكظرية، والذي (من بين أمور أخرى) يزيد من إنتاج الكورتيزول. ثم يغلق الكورتيزول الحلقة لأنه يثبط إنتاج عامل نخر الورم ألفا في الخلايا المناعية ويجعلها أقل استجابة لـ IL-1.

علاوةً على ذلك، يمكن أن يضعف الكورتيزول نشاط جهاز المناعة. يمنع تكاثر الخلايا التائية عن طريق جعل الخلايا التائية المنتجة للإنترلوكين -2 غير مستجيبة للإنترلوكين -1، غير قادرة على إنتاج عامل نمو الخلايا التائيةIL-2. ينظم الكورتيزول التعبير عن مستقبل IL2 IL-2R على سطح الخلية التائية المساعدة الضرورية للحث على الاستجابة المناعية الخلويةTh1، وبالتالي يفضل التحول نحو هيمنة Th2 وإطلاق السيتوكينات المذكورة أعلاه مما ينتج عنه في هيمنة Th2 ويفضل الاستجابة المناعية الخلطية للجسم المضاد للخلايا البائية.

من جانب آخر، من خلال هذا النظام، طالما أن ضغوط المناعة صغيرة، سوف تنظم الاستجابة إلى المستوى الصحيح. مثل منظم الحرارة الذي يتحكم في السخان، يستعمل الوطاء الكورتيزول لإيقاف الحرارة بمجرد تطابق إنتاج الكورتيزول مع الضغط الناجم عن جهاز المناعة. ولكن في حالة العدوى الشديدة أو في حالة يكون فيها الجهاز المناعي مفرط الحساسية تجاه مستضد (مثل تفاعلات الحساسية) أو فيضان هائل من المستضدات (كما يمكن أن يحدث مع البكتيريا السامة الداخلية) قد لا يتم الوصول إلى نقطة الضبط الصحيحة أبدًا. كذلك بسبب تقليل تنظيم مناعة Th1 بواسطة الكورتيزول وجزيئات الإشارات الأخرى، يمكن أن تخدع أنواع معينة من العدوى، (لا سيما المتفطرة السلية) الجسم في الوقوع في وضع خاطئ للهجوم، باستخدام استجابة خلطية بوساطة الأجسام المضادة عندما تكون الاستجابة الخلوية بحاجة.

ستيرويد

علاوةً على ذلك، يمنع الكورتيزول إنتاج إنترلوكين 12 (IL-12) وإنترفيرون غاما (IFN-gamma) وIFN-alpha وعامل نخر الورم ألفا (TNF-alpha) بواسطة الخلايا العارضة للمستضد (APCs) والخلايا التائية المساعدة خلايا (Th1)، لكنه ينظم إنترلوكين 4، وإنترلوكين 10، وإنترلوكين 13 بواسطة خلايا Th2. ينتج عن هذا تحول نحو استجابة مناعية Th2 بدلًا من كبت المناعة العام. يُعتقد أن تنشيط نظام الإجهاد (وما ينتج عنه من زيادة في الكورتيزول وتحول Th2) أثناء الإصابة يعد آلية وقائية تمنع التنشيط المفرط للاستجابة الالتهابية.

من جهة ثانية، أدى الإعطاء السريع للكورتيكوستيرون (ناهض المستقبلات من النوع الأول والنوع الثاني) أو RU28362 (ناهض مستقبلات من النوع الثاني) للحيوانات التي تم استئصال الكظرية إلى إحداث تغييرات في توزيع الكريات البيض.

ومن ناحية أخرى، الخلايا اللمفاوية هي الخلايا المنتجة للأجسام المضادة في الجسم، وبالتالي فهي العوامل الرئيسية للمناعة الخلطية. يعني وجود عدد أكبر من الخلايا اللمفاوية في الغدد اللمفاوية ونخاع العظام والجلد أن الجسم يزيد من استجابته المناعية الخلطية. تطلق الخلايا اللمفاوية الأجسام المضادة في مجرى الدم. تعمل هذه الأجسام المضادة على تقليل العدوى من خلال ثلاثة مسارات رئيسية: التحييد، والتطهير، والتفعيل التكميلي. تعمل الأجسام المضادة على تحييد مسببات الأمراض عن طريق الارتباط بالبروتينات الملتصقة بالسطح، ما يمنع العوامل الممرضة من الارتباط بالخلايا المضيفة. في عملية التظليل، ترتبط الأجسام المضادة بالعوامل الممرضة وتخلق هدفًا للخلايا المناعية البلعمية لتجدها وتلتصق بها، ما يسمح لها بتدمير العامل الممرض بسهولة أكبر. أخيرًا، يمكن للأجسام المضادة كذلك تنشيط الجزيئات التكميلية التي يمكن أن تتحد بطرق مختلفة لتعزيز الطمس أو حتى العمل مباشرة على البكتيريا. هناك الكثير من الأنواع المختلفة من الأجسام المضادة وإنتاجها معقد للغاية، حيث يتضمن عدة أنواع من الخلايا اللمفاوية، ولكن بشكل عام الخلايا اللمفاوية والأجسام المضادة الأخرى التي تنظم وتنتقل الخلايا المنتجة سوف تهاجر إلى العقد الليمفاوية للمساعدة في إطلاق هذه الأجسام المضادة في مجرى الدم.

من جهة ثانية، على الجانب الآخر من الأشياء، هناك خلايا قاتلة طبيعية. هذه الخلايا مجهزة بالتجهيزات الثقيلة اللازمة للقضاء على التهديدات الأكبر حجمًا مثل البكتيريا والطفيليات والخلايا السرطانية. وجدت دراسة منفصلة أن الكورتيزول يعطل بشكل فعال الخلايا القاتلة الطبيعية، ما يقلل من تنظيم التعبير عن مستقبلات السمية الخلوية الطبيعية. ومن المثير للاهتمام أن البرولاكتين له تأثير معاكس. يزيد من التعبير عن مستقبلات السمية الخلوية على الخلايا القاتلة الطبيعية، مما يزيد من قوتها النارية.

في هذا الإطار، يحفز الكورتيزول الكثير من إنزيمات النحاس (غالبًا ما يصل إلى 50% من إجمالي إمكاناتها)، بما في ذلك أوكسيديز ليسيل، وهو إنزيم يربط بين الكولاجين والإيلاستين. يعتبر تحفيز الكورتيزول لأكسيد ديسموتاز الفائق أمرًا ذا قيمة خاصة للاستجابة المناعية، نظرًا لأن الجسم يستعمل إنزيم النحاس بشكل شبه مؤكد للسماح للأكسيدات الفائقة بتسميم البكتيريا.