لوكوترايين

اللوكوترايينات والربو

• - إعاقة تدفق الهواء - تجمّع المخاط
• - انقباض عضلات القصبات الهوائية
• - خلايا التهابية على جدار القصبات الهوائية

ومن ناحية أخرى، تساهم اللوكوترايينات في الفيزيولوجيا المرضية للربو، وخاصة في المرضى الذين يعانون من أمراض الجهاز التنفسي التي يسببب الأسبرين في تفاقمها، فتظهر الأعراض الأتية:

تفاعل فيتيغ

المصادر

Eoxins (14,15-leukotrienes)

المادة الرئيسية: لوكوترايين B4

ومن ناحية أخرى، يتم تصنيع LTB4 في الجسم الحي من LTA4 بمساعدة الانزيم LTA4 هايدروليز. وظيفتها الأساسية هي تجميع الخلايا المتعادلة في مناطق التي تعاني من تلف الأنسجة، أنه يساعد كذلك على تعزيز إنتاج السيتوكينات الالتهابية من قبل الخلايا المناعية المختلفة. وقد أظهرت الأدوية التي تمنع وظائف LTB4 بعض الفعالية في إبطاء تطور الأمراض التي تتوسط الخلايا المتعادلة.

للتعمق

وفي هذا السياق، Lipkowitz, Myron A. and Navarra, Tova (2001) The Encyclopedia of Allergies (2nd ed.) Facts on File, New York, p. 167,

وفي السياق ذاته، Samuelsson, Bengt (ed.) (2001) Advances in prostaglandin and leukotriene research: basic science and new clinical applications: 11th International Conference on Advances in Prostaglandin and Leukotriene Research: Basic Science and New Clinical Applications, Florence, Italy, June 4–8, 2000 Kluwer Academic Publishers, Dordrecht,

ومن جهة أخرى، Bailey, J. Martyn (1985) Prostaglandins, leukotrienes, and lipoxins: biochemistry, mechanism of action, and clinical applications Plenum Press, New York,

LTB5

ومن جهة أخرى، لوكوترايينات ناشئة من حمض إيكوسابنتانويك فئة أوميغا 3 (EPA) تقلل من الآثار الالتهابية. LTB5 يحفز تجمع الخلايا المتعادلة لدى الفأران، الاستجابة الكيميائية ل PMN لدى الإنسان، إفراز انزيم اللايسوم المتواجد في PMN لدى الإنسان وأيضاً يساعد في تقوية ضخ البلازما الناجمة عن براديكينين. مقارنة مع LTB4 ، LTB5 أقل فعالية بثلاثين 30 مرة.

الكيمياء الحيوية

دور السيستينيل لوكوترايينات

علاوةً على ذلك، مستقبلات السيستينيل لوكوترايينات CYSLTR1 و CYSLTR2 موجودة على الخلايا الصارية، الخلايا الحمضية والخلايا الغشائية المبطنة. خلال التفاعل السيستينال اللوكوترايينات، يتم تحفز الأنشطة المحفزة للاتهاب مثل التزام الخلايا الغشائية المبطنة وإنتاج كيموكاين من الخلايا الصارية. فضلا عن التوسط في الالتهاب، فإنها تحفز الربو وغيرها من الاضطرابات الالتهابية، وبالتالي تقليل تدفق الهواء إلى الحويصلات الهوائية .

الزيادة في السيستينال لوكوترايينات يسبب فرط في الحساسية.

وفي هذا الصدد، مستويات السيستينيل لوكوترايينات و 8-ايزوبروستين تتزايد في الهواء المتنفس المتكثف لدى المرضى المصابين بالربو على حسب شدة المرض. قد تلعب السيستينيل لوكوترايينات دوراً في التفاعلات الدوائية الضارة بشكل عام وعلى التفاعلات المعاكسة الناجمة عن تباين الوسط على وجه الخصوص.

انظر كذلك

اللوكوترايينات السستينية

علاوةً على ذلك، LTC4، LTD4، LTE4 و LTF4 غالبا ما تسمى اللوكوترايينات السستينية لوجود الحمض الأميني السيستين في هيكلها. تٌشكِل اللوكوترايينات السستينية مادة التأق البطيئة التفاعل SRS-A). LTF4)، مثل LTD4، هو مستقلب ل LTC4، ولكن على عكس LTD4، التي تفتقر إلى بقايا حمض الجلوتاميك من الجلوتاثيون، تفتقر LTF4 إلى بقايا الجلايسين من الجلوتاثيون.

LTB4

التاريخ والاسم

أنواع اللوكوترايينات

تتوفر اللوكوترايينات تجارياً لأغراض البحث.

ومن ناحية أخرى، الاسم لوكوترايين، الذي قدمه عالم الكيمياء الحيوية السويدي بينغت سامويلسون في عام 1979، يأتي من الكلمات لوكوسايت (كريات الدم البيضاء) وتريين (مشيرا إلى ثلاث روابط مزدوجة مترافقة). لوكوترايين C، «رد فعل بطيء لمادة تحفيز العضلات الملساء» (SRS) وصفت أصلاً بين 1938 و 1940 من قبل فيلدبرج وكيلاواي. تم اكتشاف SRS عن طريق عزل أنسجة الرئة بعد تعريضها لفترة طويلة لسم الثعبان والهستامين.

الوظيفة

إضافةً إلى ذلك، تعمل اللوكوترايينات أساساً على فصيلة فرعية من مستقبلات بروتينات G المقترنة. وتعمل كذلك على المستقبلات المكاثرة لبيروكسيسوم المنشط. وتشارك اللوكوترايينات في الربو وردود الفعل التحسسية وتعمل على إبقاء ردود الفعل الالتهابية. تستعمل الكثير من مضادات مستقبلات اللوكوترايينات مثل مونتيلوكاست وزافيرلوكاست لعلاج الربو. وتشير الأبحاث الحديثة إلى دور 5-لايبوكسيجنيز في الأمراض القلبية الوعائية والأمراض العصبية النفسية.

في هذا الإطار، اللوكوترايينات هي عوامل مهمة في الاستجابة الالتهابية. بعض مثل LTB4 لها تأثير كيميائي على الخلايا المتعادلة المهاجرة، وبذلك تساعد على جلب الخلايا اللازمة إلى الأنسجة. كما أن اللوكوترايينات لها تأثير قوي في توسع الشعب الهوائية وزيادة نفاذية الأوعية الدموية.

LTG4

في هذا الإطار، هناك فرضيات تنص على وجود LTG4. انه مستقلب من LTE4 الذي يتم فيه أكسدة الجزيئات السيستينية إلى حمض ألفا كيتو (تم استبدال السيستين عن طريق البيروفات). لا يوجد الكثير من المعلومات عن هذا اللوكوترايين المفترض.

إصطناع اللوكوترايينات

علاوةً على ذلك، في الخلايا التي تعبر عن LTC4 سينثسيز، مثل الخلايا الصارية والخلايا الحمضية، يترافق LTA4 مع الجلوتاثيون ثلاثي الببتيد لتشكيل LTC4، الذي هو من أوائل سيستينيل-لوكوترايينات. ويمكن تحويل LTC4 خارج الخلية بمساعدة إنزيمات لتشكيل LTD4 و LTE4، التي تُبقي النشاط البيولوجي.

علاوةً على ذلك، في الخلايا المجهزة ب LTA هايدوليز، مثل الخلايا المتعادلة والخلايا الوحيدة، يتم تحويل LTA4 إلى لوكوترايين حمض دايهايدوكسي LB4، الذي هو جاذب كيميائي قوي للخلايا المتعادلة التي تعمل في مستقبلات BLT1 و BLT2 على غشاء البلازما لهذه الخلايا.

إضافةً إلى ذلك، كل من LTB4 و السيستينيل-لوكوترايينات (LTC4، LTD4، LTE4) تتحلل جزئياً في موضع الأنسجة، وتصبح في مستقلبات غير فعّالة في الكبد.

كذلك، مسار إنزيم اللايبوكيجينيز فعّال في كريات الدم البيضاء وغيرها من الخلايا المناعية، بما في ذلك الخلايا الصارية، الخلايا الحمضية، الخلايا المتاعادلة، الخلايا الوحيدة وخلايا الدم القاعدية. عندما يتم تنشيط هذه الخلايا، يتم تحرير حمض الأراكيدونيك من الليبيدات المفسفرة لغشاء الخلية من قِبل فوسفوليبيز A2، ويتم منحه ل 5-لايبوجينيز بمساعدة البروتين المنشط ل 5-لايبوكسينيز (FLAP).

ومن جهة أخرى، تعمل السيستينيل-لوكوترايينات في مستقبلات سطح الخلية CysLT1 و CysLT2 على الخلايا المستهدفة لتساعد في انقباض عضلات الشعب الهوائية وعضلات الأوعية الدموية الملساء لزيادة نفاذية الأوعية الدموية الصغيرة، لتعزيز إفراز المخاط في مجرى الهواء والأمعاء ولتجميع الكريات الدم البيضاء في مواقع الالتهاب.

ومن ناحية أخرى، يتم تصنيع اللوكوترايينات في الخلية من حمض الأراكيدونيك بواسطة أراكيدونيت 5-لايبوكسيجينيز. وتتضمن الآلية التحفيزية إدخال جزيئة الأكسجين في موضع معين في أساس هيكل الحمض الأراكيدوني.

وفي هذا الصدد، يستعمل 5-لايبوجينيز (LO-5) FLAP لتحويل حمض الأراكيدونيك إلى حمض 5-هايدروبيروكسي أيكوسيتيترنويك (5-HPETE) ، الذي يٌختزل تلقائيا إلى حمض 5-هايدروكسي إكوسيتيتراينويك حمض (5-HETE). الانزيم 5-LO يعمل مرة أخرى على 5-HETE لتحويله إلى اللوكوترايين A4 (LTA4)، الذي هو إبوكسيد غير مستقر. يمكن استقلاب 5-HETE مجدداً إلى 5-oxo-ETE و 5-oxo-15-hydroxy-ETE، وجميعها لها إجراءات مؤيدة للالتهابات شبيهة ولكنها ليست مماثلة لتلك التي موجودة في LTB4 وبوساطة مستقبل OXE وليس من قبل مستقبلات LTB4.