ليبيد A

تثبيط وتنشيط الاستجابة المناعية

من جانب آخر، يعزى الكثير من العوامل المهمة والقادرة على تنشيط المناعة ضد عديد السكاريد الدهني LPS إلى احتوائه على ليبيد A. فهو يعتبر محفز قوي جدا ومنبه للجهاز المناعي، بحيث يقوم على تفعيل الخلايا (مثلًا، خلايا مناعية وحيدة أو خلايا كبيرة ملتهمة (بلعمية/الضامة)) في كميات من picogram في المليلتر.

كذلك، يعتمد النشاط البيولوجي لعديد السكاريد الدهني LPS على التركيب الكيميائي لجزءه ليبيد A. يعتبر، في المقام الأول، المستقبِل شبيه الجين العظيم4 (TLR4) مطلوب لاستشعار عديد السكاريد الدهني LPS لتفعيل دور المناعة الفطرية ضد البكتيريا سالبة الجرام في الجسم. وهي من الأنظمة الدفاعية الهامة إكلينيكيا  لمستقبلات  TLR4/MD-2ضد أنواع ليبيد A المميزة. قد تحور البكتيريا المسببة للأمراض  عديد السكاريد الدهني LPS بواسطة تقليل النشاط البيولوجي من جزءه ليبيد A وذلك لمنع الكشف عنه من الجهاز المناعي الفطري وبالتالي عدم قدرة مستقبلات  TLR4/MD-2 المعقدة على استشعاره، مما يؤدي إلى عدم الاستجابة المناعية للمضيف وزيادة خطر انتشار البكتيريا في الجسم. من ناحية أخرى، قد لا تتمكن مركبات ليبيد A على إحداث صدمة تعفن الدم في المرضى الأكثر قابلية  للمرض، مما يجعل المضاعفات الناجمة عن العدوى أكثر سيطرة. إن إدراك أفضل في فهم التراكيب المختلفة لجزء بسيط في التشكيلات الهيكلية المختلفة لليبيد A قد يضيف الكثير من المفاهيم والحلول التي بدروها تساهم في عملية تطوير آليات الاستجابة المناعية.

في هذا الإطار، لكن الإفراط في رد الفعل المناعي قد يكون خطيرًا، وذلك حين تكون موجودة في الجسم بتركيزات عالية ضد عدوى سلبية الجرام البكتيري، فقد تؤذي أنسجة المضيف وتسبب صدمة وموت، بما يعرف «خارج السيطرة» للاستجابة المناعية.

ومن ناحية أخرى، من ناحية أخرى، يمكن أن تستعمل النسخ المعدلة من تركيب ليبيد A  كمكونات لقاحية (اللقاحات المساعدة بالإنجليزية:adjuvants) لتحسين تأثيرها. وقد رخصت إدارة الأغذية والعقاقير FDA مركب مشتق من ليبيد A(بالإنجليزية:Monophosphorylated lipid A -اختصاراًMPL)، حيث يتكون من مجموعة غير متجانسة من خليط لبييد A من بكترياSalmonella minnesota (السالمونيلا منيسوتا) R595. والجدير بالذكر تفتقر الأنواع الرئيسية المشتقة من ليبيد A في مركب MPL   إلى واحد من مجوعتي  الفوسفات وخمسة من سلاسل acyl . وقد أشارت تجارب أخرى إلى أن إزالة   واحد أو اثنين من سلاسل acyl  من تركيب ليبيد A الأساسي قد يؤدي بدرجة كبيرة إلى تقليل تنشيط الجسميات الالتهابية.

إضافةً إلى ذلك، على العكس، حين يحتوي ليبيد A على عدد أقل من سلاسل acyl (مثلًا؛ أربعة) يمكن أن يكون بمثابة مثبط للجزء المناعي الناجم عن البكتيريا سالبة الجرام، ومن أمثلة عليه المثبطات الاصطناعية التي تعرف بالإنجليزية (Eritoran)، حيث كانت ضمن التجارب السريرية من أجل الوقاية من الآثار الضارة الناجمة عن عدوى بكتريا سلبية الجرام. لكن تم مؤخراً ايقاف هذه المحاولات لعدم فعالية الكفاءة لها لدى المرضى الذين يعانون من التسمم الحاد.

التركيب الكيميائي

علاوةً على ذلك، يحتوي التركيب المثالي لليبيد A والمحفز للمناعة على على وجه التقريب  6 من سلاسل   acyl الدهنية. تعتبر أربعة من  سلاسل acyl والمتصلة مباشرة بالسكريات الجلوكوزامين من نوع سلاسل acyl بيتا هيدروكسي، وهي عادة ما بين  10 إلى 16 كربونات في الطول. فضلًا عن اثنين من سلاسل acyl غالبا ما ترتبط ببيتا هيدروكسي. مثلًا،  يتكون ليبيد A في بكتريا الإشريكية القولونية عادة من أربعة سلاسل acyl الهيدروكسية ذات الموقع C14 والمتصلة مباشرة بالسكريات الجلوكوزامين، وواحدة من كل ذات الموقع C14 و C12 والمتصلة بمجموعة بيتا الهيدروكسي.

ومن جهة أخرى، (Gmeiner, Luederitz, Westphal. Eur J Biochem 1969)(Kamio&Takahashi J Biochem 1971)(Luederitz, Galanos et al., J Infect Dis 1973).

.

كذلك، وقد تم اكتشاف المسار الحيوي لتركيب ليبيد A في بكتريا الإشريكية القولونية من قبل عمل الباحث Christian R. H. Raetz منذ 32 عاما. وكذلك اهتم علماء آخرون  في دراسة  تركيب وتأثير ليبيد A  على الخلايا حقيقية النواة، حيث بدء من قبل مجموعات من أوتو ويستفال، كريس Galanos ، إرنست T. Rietschel وهاجيمي تاكاهاشي منذ 1960s

وفي السياق ذاته، يتكون ليبيد A من وحدتين من الجلوكوزامين (الكربوهيدرات/السكر)  على شكل ارتباط وحدة بيتا (1→6)، مع اتصال سلاسل acyl ("الأحماض الدهنية")، وتحتوي عادة  على مجموعة واحدة من الفوسفات على كل جزء من الكربوهيدرات.

التركيب الحيوي

آلية تفعيل الخلايا

كذلك، قد تم الإشارة أن ليبيد A (وعديد السكاريد الدهني LPS) قادر على لتنشيط الخلايا عبر تنشيط مستقبِل TLR4 وMD-2 و CD14 على سطح الخلية. وبالتالي النظير لليبيد A  مثل عقار إريتوران eritoran يمكن أن تكون بمثابة عقار محدد للغاية يثبط مستقبلات TLR4. ويجرى تطوير هذه الأدوية لعلاج الإفراط في الاستجابات الالتهابية لعدوى البكتيريا سالبة الجرام.