متلازمة VEXAS

متلازمة VEXAS والأورام الدموية الخبيثة

ومن ناحية أخرى، قدم لايتل وآخرون حالة لرجل يبلغ من العمر 68 عاماً لديه تاريخ من الورم النخاعي والتهاب الغضروف الانتكاسي، أظهرت خزعة نخاع العظم—التي أُجريت لعلاج تعقيد الخلايا الدماغية المتقدمة—خصائص تشخيصية لكل من متلازمة MDS مع خلل التنسج متعدد السلالات والورم النخاعي المتبقي. مع تحديد المزيد من المرضى في وقت مبكر من مسار مرض VEXAS، يجب أن تشمل المتابعة المستقبلية فحوصات محسنة لكلا الورمين الخبيثين.

وفي هذا السياق، العلاقة بين الالتهاب الذاتي والأورام الخبيثة النخاعية موصوفة جيداً، لكن VEXAS يثبت رابطاً جينياً لحدوث هذه الاضطرابات غير المتجانسة. تم تشخيص متلازمة MDS بمعدل مرتفع لدى مرضى VEXAS. يبدو أن خطر الإصابة بمتلازمة MDS مع طفرة UBA1 المكتسبة أعلى بكثير مما لوحظ في أمراض المكونة الدموية المستنسخة المعروفة جيداً مثل الهيموجلوبينوريوس الليلي النوبي.

وفي السياق ذاته، المشهد الجزئي في VEXAS MDS ليس نموذجيًا لمرض MDS الكلاسيكي، حيث تكون طفرات جينات أورام النخاع شائعة، وتوجد نسخ كبيرة، وغالباً ما تكون هناك عدة جينات متورطة.  فضلًا عن MDS، فإن اكتساب طفرة UBA1 يميل إلى الإصابة بالورم النخاعي المتعدد (MM) أو MM و MDS معاً.

وعلى صعيد آخر، UBA1 هو منظم رئيسي لتحلل البروتينات الخلوية، وهو مسار غير موجود في الوقت الحالي في قائمة الجينات المرتبطة بـ MDS. لا يُعرف ما إذا كانت طفرة UBA1 تمثل محركاً جديداً لاستنساخ الورم النخاعي أو أن حدوث MDS في VEXAS مدفوع بنسخ أخرى مختارة في بيئة ميكروبلازمية التهابية مزمنة.حددت تقارير أن نسخاً كبيرة من DNMT3A في مريض واحد لكل منهما مليء بمتلازمة MDS (43% من تكرار الأليل المتغير [VAF] و24% VAF,11)؛ كانت النسخ الأصغر في MLL-PTD (3.45%)، CSF1R (6%)، و SF3B1 (1%) موجودة لدى مرضى MDS الآخرين، لكن أهميتها السريرية غير واضحة.

اتجاهات مستقبلية

في هذا الإطار، في تقارير بوربون وبولتر، 8 من أصل 19 مريضاً على التوالي لديهم خلل تنسج نخاعي والتهاب ذاتي دون طفرات قابلة للكشف في UBA1، لكن الدراسات الجينومية الإضافية قد تكشف عن طفرات مكتسبة جديدة إضافية لدى مرضى سلبية من طفرة UBA1.

من جهة ثانية، سلسلة من طفرات محركات اللمفوما تحول خلايا B لإنتج أجسام مضادة ذاتية مرضية تهدئ التطور لالتهاب الأوعية الدموية الكريوغلوبولينية في متلازمة شوجرن، وهو مرض مرتبط بزيادة خطر الإصابة باللمفوما غير هودجكين.

وعلى صعيد آخر، بعد تحديد متلازمة VEXAS، حلقة وصل أخرى بين تتكون الدم المستنسخ والالتهاب الجهازي. قد تكون VEXAS نموذجاً أولياً لفئة جديدة من "الأمراض الالتهابية الدموية". تعرف هذه الأمراض بالطفرات الجسدية في الخلايا المسببة للدم، والالتهاب الجهازي، وإمكانية التطور إلى أمراض خلل النخاع الظاهرة، أو تكاثر النخاع، أو أمراض التكاثر الليمفاوية.

في هذا الإطار، تشكل الطفرات المكتسبة في STAT3 في الخلايا الليمفاوية نسبة من مرضى متلازمة فيلتي وتؤدي إلى الإصابة بسرطان الدم الكبير في الخلايا الليمفاوية الحبيبية. الطفرات الجسدية في BRAF في الخلايا الهيستيروسية سببية لدى بعض المرضى المصابين بمرض إردهايم-شيستر وقد تؤدي إلى التهاب الأبهر وأورام التكاثر النخاعي.

التشخيص الجيني لمتلازمة VEXAS

من جهة ثانية، في الوصف الأصلي، كان لدى جميع الرجال الـ 25 المصابين بفيروس VEXAS طفرات في الكودون 41 من UBA1. لوحظت هذه الطفرات في الخلايا السلفية المسببة للدم في نخاع العظم والنسب المقتصرة على الخلايا النخاعية في الدورة الدموية.

إضافةً إلى ذلك، يصف بوربون وبولتر طفرات إضافية في UBA1 لا تتضمن الكودون 41؛ حيث كان لدى مريضين متغير جديد في نمط التوصيل عند تقاطع الإنترون 2 والإكسون 3، مما أدى إلى بروتين UBA1 يفتقر إلى الميثيونين 41. يعتقد بوربون وبولتر بأن هذه الطفرة على الأرجح تؤدي إلى تكوين شكل سيتوبلازمي غير نشط حفازياً من UBA1. تم الإبلاغ كذلك عن وجود متغير جديد إضافي في مريض واحد مقتصراً على الخلايا النخاعية.

وفي السياق ذاته، UBA1 هو جين مرتبط بـ X يهرب من تعطيل X. حتى الآن، تم الإبلاغ عن VEXAS حصراً لدى الرجال، ومن المرجح أن النساء محميات بواسطة الأليل غير المتحول.

علاج متلازمة VEXAS

ومن ناحية أخرى، فهم الأساس الجزيئي لمرض معين هو خطوة أولى مهمة نحو تطوير علاجات أكثر فعالية. ترتبط متلازمة VEXAS بمعدلات مرضية كبيرة وارتفاع معدلات الوفيات. عادة ما تكون الأعراض مقاومة للعلاج، والجلوكوكورتيكويدات ذات الجرعات العالية تكون مؤقتة فقط ولها سمية كبيرة.

كذلك، يمكن أن تمكن نماذج الحيوانات لـ VEXAS الأبحاث ما قبل السريرية من فهم أفضل للفيزيولوجيا المرضية للمرض وتوفير رؤية حول أهداف علاجية جديدة. يظهر نموذج سمكة الزرد (Zebrafish)، الذي يكرر فقدان الشكل السيتوبلازمي لـ UBA1، زيادة في تنظيم السيتوكينات الالتهابية المتعددة التي تكون مرتفعة في VEXAS (مثل عامل نخر الورم TNF-α، الإنترلوكين-1 [IL-1]، IL-6، و IL-8). تطوير نموذج حيواني في كائن حي أعلى يطرح بعض التحديات، حيث أن الطفرات المرتبطة بمتلازمة VEXAS من المرجح أن تكون قاتلة جنينياً. يجب النظر في العلاجات عالية الخطورة مثل زراعة نخاع العظم الألوجيني (Allogeneic HSCT) لدى مرضى مختارين يعانون من متلازمة VEXAS نظراً للطبيعة المستنسخة للمرض، والالتهاب المستمر والتدريجي الناتج عن تنشيط مسارات المناعة الفطرية المعقدة، والاستعداد للأورام الدموية الخبيثة.

علاوةً على ذلك، يؤكد بوربون وبولتر على الطبيعة المقاومة للعلاج لـ VEXAS، حيث تلقى أغلب المرضى عدة عوامل محافظة للستيرويدات إلى جانب الجلوكوكورتيكويدات المصاحبة. وبفضل تصميم الدراسة الرجعي، قيّم بوربون "الوقت المناسب للعلاج التالي" كمؤشر على الفعالية. تم استخدام عامل نقص الميثيلة أزاسيتيدين لأطول مدة وسيطة، لكن لم يُلاحظ أي تحسن في ضعف السيtopين أو خصائص خلل النخاع النخاعي في نخاع العظم. كانت مثبطات كيناز جانوس (JAK inhibitors) فعالة لبعض خصائص مرض التهاب الجهاز العصبي/الجهازي، وخاصة الجلد.

من جهة ثانية، هناك حاجة إلى تقييم مستقبلي لفعالية العلاج لتحديد الإدارة السريرية المثلى. قد تؤثر الفروق الدقيقة في النمط الظاهري السريري على طرق العلاج في VEXAS. مثلًا، قد تعتبر عوامل نقص الميثيلة تفضيلاً لدى مجموعة فرعية من المرضى الذين يعانون من متلازمة MDS المصاحبة.

المقدمة

ومن جهة أخرى، تم تحديد الطفرات المكتسبة جسدياً في إنزيم تنشيط (ياء 1 / UBA1) داخل الخلايا الجذعية المكونة للدم والخلايا السلفية كسبب لمتلازمة فيكسس (VEXAS) للالتهاب الذاتي للبالغين.

وفي هذا الصدد، تؤدي طفرات UBA1 في فيكسس إلى التوسع الاستنساخي داخل نخاع العظم وليس الليمفاوي.

ومن جهة أخرى، تعد فيكسس جزءاً من نموذج مرض حيث تؤدي الطفرات الجسدية المرتبطة بالعمر في السلالة المكونة للدم إلى دفع توسع النسيلة. وترتبط بالأورام الدموية الخبيثة والحالات الالتهابية، وتكون المظاهر الالتهابية واضحة وشديدة، وتشمل الجلد والرئتين والأوعية الدموية والجهاز العضلي الهيكلي.