ميدازولام

الكشف في سوائل الجسم

وفي هذا الصدد، يمكن قياس تركيزات الميدازولام أو مستقلبه الرئيسي، "1-هيدروكسي ميدازولام جلوكورونيد"، في البلازما، أو المصل، أو الدم الكامل لمراقبة السلامة لدى من يتلقون الدواء علاجياً، أو لتأكيد تشخيص التسمم في المرضى في المستشفيات، أو للمساعدة في التحقيق الجنائي في حالات الجرعات الزائدة القاتلة. قد يظهر المرضى الذين يعانون من خلل في وظائف الكلى تمديداً في عمر نصف الإطراح لكل من الدواء الأصلي ومستقلبه النشط، مع تراكم هاتين المادتين في مجرى الدم وظهور تأثيرات مثبطة ضارة.

موانع الاستعمال

ومن ناحية أخرى، تتطلب البنزوديازيبينات احتياطات خاصة إذا استعملت لدى كبار السن، أو أثناء الحمل، أو لدى الأطفال، أو الأفراد المدمنين على الكحول أو المخدرات الأخرى، أو أولئك الذين يعانون من اضطرابات نفسية مشتركة. ويلزم توخي الحذر مع المرضى المصابين بأمراض حرجة، حيث قد يحدث تراكم للميدازولام ومستقلباته النشطة في الجسم. كما أن قصور الكلى أو الكبد قد يبطئ من إطراح الميدازولام، مما يؤدي إلى تأثيرات ممتدة ومكثفة.

التداخلات الدوائية

ومن جهة أخرى، تثبط مثبطات البروتياز، والنيفازودون، والسيرترالين، والليمون الجنة، والفلوكسيتين، والإريثروميسين، والديلتيازيم، والكلاريثروميسين عملية أيض الميدازولام، مما يؤدي إلى إطالة مفعوله. في حين تعزز عشبة عصا الراعي، والريفابنتين، والريفامبيسين، والريفابوتين، والفينيتوين من تمثيل الميدازولام، مما يؤدي إلى تقليص مفعوله. كما تعزز مضادات الاكتئاب المهدئة، ومضادات الصرع (مثل الفينوباربيتال، والفنيتوين، والـكاربامازيبين)، ومضادات الهستامين من الجيل الأول، والأفيونات، ومضادات الذهان، والكحول من التأثيرات المهدئة للميدازولام. يُستقلب الميدازولام بالكامل على وجه التقريب بواسطة سيتوكروم P450-3A4. ويؤدي إعطاء الأتورفاستاتين مع الميدازولام في نفس الوقت إلى تقليل معدل إطراح الميدازولام. وتقلل عشبة القديس يوحنا من مستويات الميدازولام في الدم. ويقلل عصير ليمون الجنة من إنزيم 3A4 المعوي، مما يؤدي إلى تقليل الاستقلاب وارتفاع التركيزات في البلازما.

التحمل، والاعتماد، والانسحاب

كذلك، يواجه المستعملون المزمنون لأدوية البنزوديازيبين انخفاضاً في التأثيرات العلاجية للميدازولام عند إعطائه لهم، وذلك بسبب تحملهم المسبق للبنزوديازيبينات. تؤدي التسريبات المطولة للميدازولام إلى تطوير التحمل؛ وإذا أُعطي الميدازولام لبضعة أيام أو أكثر، فقد تحدث متلازمة الانسحاب. لذلك، يتطلب منع متلازمة الانسحاب سحب التسريب المطول تدريجياً، وأحياناً، مواصلة التخفيض التدريجي للجرعة باستخدام بنزوديازيبين فموي طويل المفعول مثل كلورازيبات ثنائي البوتاسيوم. عندما تظهر علامات التحمل للميدازولام أثناء التهدئة في وحدة العناية المركزة، يُوصى بإضافة أفيون أو بروبوفول. يمكن أن تشمل أعراض الانسحاب العصبية التهيج، والمنعكسات غير الطبيعية، والارتعاش، ورمع، وفرط التوتر، وهذيان، ونوبات تشنجية، وغثيان، وقيء، وإسهال، وتسرع القلب، وارتفاع ضغط الدم، وتسرع التنفس.

وفي هذا الصدد، يحدث الاعتماد على البنزوديازيبين في نحو ثلث الأفراد الذين يعالجون بها لفترة تزيد عن 4 أسابيع، مما يؤدي عادةً إلى التحمل ومتلازمة انسحاب البنزوديازيبين عندما تُقلل الجرعة بسرعة كبيرة. قد تؤدي تسريبات الميدازولام الوريدية إلى حدوث التحمل ومتلازمة الانسحاب في غضون أيام قليلة. تشمل عوامل الخطر للاعتماد الشخصية الاتكالية، واستخدام بنزوديازيبين قصير المفعول وذي قوة عالية، والاستخدام طويل الأمد. يمكن أن تتراوح أعراض الانسحاب من الميدازولام بين الأرق والقلق إلى النوبات التشنجية والذهان. وقد تشبه أعراض الانسحاب أحياناً الحالة المرضية الكامنة للشخص. ويمكن للتقليل التدريجي للميدازولام بعد الاستخدام المنتظم أن يقلل من تأثيرات الانسحاب والارتداد. قد يعود التحمل ومتلازمة الانسحاب الناتجة عنه إلى التنظيم الخافض للمستقبلات والتغيرات في التعبير الجيني لمستقبل غابا-أ، مما يسبب تغيرات طويلة الأجل في وظيفة الجهاز العصبي غابي الفعل (GABAergic).

الهياج

وفي السياق ذاته، يُوصى بالميدازولام مع مضادات الذهان، للتدبير الحاد لمرض الفصام عندما يكون مصحوباً بسلوك عدواني أو سلوك خارج عن السيطرة.

كبار السن

ومن جهة أخرى، يلزم توخي حذر لدى كبار السن، لأنهم أكثر حساسية للتأثيرات الدوائية للبنزوديازيبينات، ويقومون بتمثيلها أيضياً بشكل أبطأ، وهم أكثر عرضة للآثار الضارة، بما في ذلك النعاس، وفقدان الذاكرة (خاصة فقدان الذاكرة التقدمي)، والترنح (فقد الانتظام الحركي)، والخمار، والارتباك، والسقوط.

الحمل والرضاعة الطبيعية

ومن جهة أخرى، إن تناول الميدازولام خلال الثلث الثالث من الحمل قد يشكل خطراً على الرضيع، بما في ذلك متلازمة انسحاب البنزوديازيبين، مع أعراض محتملة تشمل نقص التوتر، ونوبات انقطاع النفس، وزراق، وضعف الاستجابات الأيضية للإجهاد البارد. وأفادت التقارير بأن أعراض نقص التوتر ومتلازمة انسحاب البنزوديازيبين لدى حديثي الولادة تستمر من ساعات إلى أشهر بعد الولادة. وتتضمن أعراض الانسحاب الأخرى الفرط في الاستثارة، والرعشة، والاضطرابات الهضمية (الإسهال أو القيء). ولا يُنصح بالرضاعة الطبيعية من قِبل الأمهات اللواتي يستعملن الميدازولام.

التاريخ

وفي هذا الصدد، يُعد الميدازولام من بين نحو 35 بنزوديازيبين مستعمل طبياً في الوقت الحالي، وقد خُلَِق في عام 1975 بواسطة والسر وفراير في شركة هوفمان-لا روش في الولايات المتحدة. ونظراً لقابليته للذوبان في الماء، وُجد أنه أقل عرضة للتسبب في التهاب الوريد الخثاري مقارنة بالأدوية المماثلة. دُرست الخصائص المضادة للتشنج للميدازولام في أواخر السبعينيات، ولكن لم يبرز كعلاج فعال للحالة الصرعية التشنجية إلا في التسعينات. واعتباراً من عام 2010، أصبح البنزوديازيبين الأكثر استخداماً في طب التخدير. وفي الطب الحاد وطب الطوارئ، أصبح الميدازولام أكثر شعبية من البنزوديازيبينات الأخرى، مثل اللورازيبام والديازيبام، لأنه أقصر مفعولاً، وأكثر قوة، ويسبب ألماً أقل في موقع الحقن. كما يكتسب الميدازولام شعبية متزايدة في الطب البيطري بسبب قابليته للذوبان في الماء. وفي سنة 2018، كُشف عن أن وكالة المخابرات المركزية الأمريكية درست استخدام الميدازولام على المشتبه في كونهم إرهابيين ضمن مشروع أُطلق عليه اسم "ميديكايشن".

الوضع القانوني

وعلى صعيد آخر، في هولندا، يُعتبر الميدازولام دواءً من القائمة الثانية بموجب قانون الأفيون. ويُعد الميدازولام دواءً من الجدول الرابع بموجب اتفاقية المؤثرات العقلية. وفي المملكة المتحدة، يُعد الميدازولام دواءً خاضعاً للرقابة من الجدول 3/الفئة C. وفي الولايات المتحدة، يُدرج الميدازولام (رقم إدارة إنفاذ قوانين المخدرات DEA: 2884) في قائمة الجدول الرابع من قانون المواد الخاضعة للرقابة كعامل غير مخدر ذي إمكانية منخفضة لإساءة الاستخدام.

النوبات التشنجية

ومن جهة أخرى، تشمل العيوب معدل مرتفع للنوبات الانتكاسية —نظراً لقصر عمر النصف للميدازولام— لدى أكثر من 50% من الأشخاص الذين يتلقون العلاج، فضلًا عن فشل العلاج في 14-18% من الأشخاص المصابين بحالة صرعية مستعصية. يتطور التحمل بسرعة ضد التأثير المضاد للتشنج، وقد يلزم زيادة الجرعة عدة مرات للحفاظ على التأثيرات العلاجية المضادة للاختلاج. ومع الاستخدام المطول، قد يحدث تحمل وتسرع المناعة، وقد يزداد عمر نصف الإطراح ليصل إلى عدة أيام. قد يكون الميدازولام الشدقي (عبر الخد) والأنفي أسهل في الإعطاء وأكثر فعالية من الديازيبام المعطى عن طريق الشرج في حالات السيطرة الطارئة على النوبات.

من جانب آخر، يُستعمل الميدازولام أحياناً للتدبير الحاد لالنوبات التشنجية المطولة. لا يُوصى بالاستخدام طويل الأمد لعلاج الصرع نظراً لوجود خطر كبير للتحمل (مما يجعل الميدازولام والبنزوديازيبينات الأخرى غير فعالة) فضلاً عن الأثر الجانبي الكبير المتمثل في التهدئة الخاملة. ومن مزايا الميدازولام أنه يمكن إعطاؤه للأطفال في الخد أو عبر الأنف للسيطرة على النوبات الحادة، بما في ذلك الحالة الصرعية.

الآثار الجانبية

وفي هذا الصدد، على الرغم من أن معدل حدوث التثبيط التنفسي منخفض (0.1-0.5%) عند إعطاء الميدازولام بمفرده بجرعات عادية، فإن الاستخدام المتزامن مع الأدوية المؤثرة على الجهاز العصبي المركزي، وخاصة الأفيونات المسكنة، قد يزيد من احتمالية انخفاض ضغط الدم، ونقص التهوية، وتوقف التنفس، والوفاة، حتى بالجرعات العلاجية. وقد لوحظت تفاعلات دوائية محتملة تشمل على الأقل مثبطاً واحداً للجهاز العصبي المركزي لدى 84% من مستعملي الميدازولام الذين تطلبت حالتهم لاحقاً تلقي مضاد البنزوديازيبين (الفلومازينيل). بناءً على ذلك، يُتوقع أن يكون للجهود الموجهة نحو مراقبة التداخلات الدوائية ومنع الإصابات الناجمة عن إعطاء الميدازولام تأثير جوهري على الاستخدام الآمن لهذا الدواء.

ومن جهة أخرى، يُعرف الميدازولام بقدرته على إحداث نقص التهوية. في البشر الأصحاء، قد تتسبب جرعة 0.15 ملغ/كغم من الميدازولام في إحداث ذلك، والذي يُفترض أنه تأثير على الجهاز العصبي المركزي. وعندما يُعطى الميدازولام مع الفنتانيل، يصبح حدوث نقص أكسجة الدم أو انقطاع النفس أكثر احتمالاً.

في هذا الإطار، يرتبط الاستخدام طويل الأمد للبنزوديازيبينات بقصور طويل المدى في الذاكرة، ولا يظهر المرضى سوى تعافٍ جزئي بعد ستة أشهر من التوقف عن تعاطيها. وليس من الواضح ما إذا كان التعافي الكامل يحدث بعد فترات أطول من الامتناع. يمكن للبنزوديازيبينات أن تسبب الاكتئاب أو تؤدي إلى تفاقمه. قد يحدث أحياناً إثارة وهياج تناقضي مع البنزوديازيبينات، بما في ذلك تفاقم النوبات التشنجية. الأطفال والمسنون أو أولئك الذين لديهم تاريخ من الإفراط في تعاطي الكحول، والأفراد الذين لديهم تاريخ من السلوك العدواني أو الغضب، هم الأكثر عرضة لخطر التأثيرات التناقضية. ترتبط التفاعلات التناقضية بشكل خاص بالإعطاء عن طريق الوريد. بعد إعطاء الميدازولام ليلاً، قد تستمر تأثيرات الدواء، مثل النعاس وضعف الوظائف الحركية والنفسية والمعرفية، في اليوم التالي. قد يضعف هذا من قدرة المستعملين على القيادة بأمان وقد يزيد من خطر السقوط وكسور الفخذ. يمكن أن يحدث خمول، ونقص التهوية، وهبوط الضغط نتيجة لانخفاض المقاومة الوعائية الجهازية وزيادة معدل ضربات القلب. إذا أُعطي الميدازولام الوريدي بسرعة كبيرة، فقد يحدث هبوط في ضغط الدم. قد تنجم "متلازمة تسريب الميدازولام" عن الجرعات العالية، وتتميز بتأخر الاستيقاظ من ساعات إلى أيام بعد التوقف عن الدواء، مما قد يؤدي إلى زيادة طول فترة الدعم التنفسي المطلوبة.

ومن ناحية أخرى، في حالات نادرة لدى الأفراد الحساسين، عُرف عن الميدازولام التسبب في تفاعل تناقضي، وهو مضاعفة موثقة جيداً مع البنزوديازيبينات. عندما يحدث هذا، قد يعاني الفرد من القلق، والحركات اللاإرادية، والسلوك العدواني أو العنيف، والبكاء غير المسيطر عليه أو الصياح، وغيرها من التأثيرات المماثلة. ويبدو أن هذا مرتبط بحالة الوعي المتغيرة أو إزالة التثبيط الذي يسببه الدواء. وغالباً ما لا يتذكر المريض السلوك التناقضي بسبب خصائص الدواء المسببة لفقدان الذاكرة. في الحالات الشديدة، يمكن إعطاء الفلومازينيل لتثبيط أو عكس تأثيرات الميدازولام. كما استُخدمت أدوية مضادة للذهان، مثل الهالوبيريدول، لهذا الغرض كذلك.

كذلك، تُذكر الآثار الجانبية للميدازولام لدى كبار السن أعلاه. إن الأشخاص الذين يعانون من فقدان الذاكرة كأثر جانبي للميدازولام لا يدركون عموماً أن ذاكرتهم تضررت، ما لم يكونوا على علم مسبق بهذا الأثر الجانبي.

التوفر

ومن ناحية أخرى، تُسوق شركة روش ميدازولام تحت الاسم التجاري دورميكوم (Dormicum) على هيئة أقراص بيضاء بيضاوية الشكل بتركيز 7.5 ملغ في علب تحتوي على شريطين أو ثلاثة أشرطة بكل منها 10 أقراص، وأقراص زرقاء بيضاوية بتركيز 15 ملغ في علب تحتوي على شريطين (Dormonid 3x) بكل منها 10 أقراص. الأقراص مطبوع عليها كلمة "Roche" من جهة، وجرعة القرص من الجهة الأخرى. يتوفر دورميكوم كذلك في أمبولات سعة 1 و3 و10 مل بتركيز 5 ملغ/مل. وتوفر شركة مصنعة أخرى، وهي مختبرات نوفيل الصيدلانية، الدواء تحت اسم ميلوز (Miloz) في أمبولات 3 و5 مل. الميدازولام هو البنزوديازيبين الوحيد القابل للذوبان في الماء المتاح في الوقت الحالي. ومن الشركات المصنعة الأخرى مختبرات روكسان؛ حيث تقدم المنتج في محلول فموي (شراب ميدازولام هيدروكلوريد)، بتركيز 2 ملغ/مل، وهو شراب شفاف لونه أحمر إلى أحمر أرجواني بنكهة الكرز. ويصبح الدواء قابلاً للذوبان عندما يُضبط المحلول القابل للحقن إلى أس هيدروجيني يتراوح بين 2.9-3.7. ويتوفر الميدازولام كذلك في شكل سائل. ويمكن إعطاؤه عضليًا، أو وريديًا، أو داخل القراب، أو عبر الأنف، أو شدقياً، أو فمويًا.

وفي هذا الصدد، يتوفر الميدازولام في الولايات المتحدة على هيئة شراب فموي أو محلول قابل للحقن.

التهدئة الإجرائية

ومن ناحية أخرى، يُستعمل الميدازولام أحياناً في وحدات العناية المركزة لحديثي الولادة. وعند استخدامه، يلزم توخي الحذر الشديد مع حديثي الولادة؛ حيث ينبغي ألا يُستعمل الميدازولام لأكثر من 72 ساعة بسبب مخاطر التكيف السريع (التحمل السريع)، واحتمالية تطوير متلازمة انسحاب البنزوديازيبين، فضلًا عن المضاعفات العصبية. كما يجب تجنب حقن الدفعة الوريدية لتجنب خطر الهبوط الحاد في وظائف القلب والأوعية الدموية والمضاعفات العصبية.

ومن ناحية أخرى، يمكن التهدئة باستخدام الميدازولام لتخفيف القلق وضبط سلوك الأطفال الذين يخضعون لعلاج الأسنان.

ومن ناحية أخرى، يُوصف الميدازولام الوريدي للتهدئة الإجرائية (غالبًا مع أحد الأفيونات، مثل الفينتانيل)، والتهدئة قبل الجراحة، وتحريض التخدير العام، وتهدئة الأشخاص الخاضعين لالتنفس الاصطناعي في وحدات العناية المركزة. يتفوق الميدازولام على الديازيبام في إضعاف الذاكرة أثناء إجراءات التنظير الداخلي، إلا أن البروبوفول يتميز بوقت تعافي أسرع وتأثير أفضل في إضعاف الذاكرة. وهو البنزوديازيبين الأكثر شيوعاً في وحدة العناية المركزة نظراً لقصر عمر نصف الإطراح لديه، إلى جانب قابليته للذوبان في الماء وملاءمته للتسريب الوريدي المستمر. ومع ذلك، يفضل استخدام اللورازيبام للتخدير طويل الأمد بسبب طول فترة مفعوله، كما أن للبروبوفول مزايا تفوق الميدازولام عند استخدامه في وحدة العناية المركزة للتسكين، مثل قصر وقت الفطام عن الجهاز والفصل المبكر للأنبوب الرغامي للمريض.

التكلفة

يتوفر الميدازولام كدواء جنيس بديل وبأسعار معقولة.

رعاية نهاية الحياة

ومن ناحية أخرى، في المراحل النهائية من رعاية نهاية الحياة، يُستعمل الميدازولام بشكل روتيني بجرعات منخفضة عبر الحقن تحت الجلد للمساعدة في تخفيف الهياج، أو الاضطراب، أو القلق في الساعات أو الأيام الأخيرة من الحياة. يُعتبر الميدازولام علاجاً من الخط الأول في التهدئة الملطفة المستمرة والعميقة — عندما يكون من الضروري تخفيف المعاناة التي لا تطاق والتي لا تستجيب للعلاجات الأخرى، ولكن الحاجة إلى جرعات أعلى تُعد أمراً نادراً.

ترخيص التسويق

في هذا الإطار، في عام 2011، منحت وكالة الأدوية الأوروبية ترخيص تسويق لشكل تطبيق شدقي للميدازولام، والذي يُباع تحت الاسم التجاري بوكولام (Buccolam). تمت الموافقة في البداية على بوكولام لعلاج النوبات التشنجية الحادة والمطولة لدى الأشخاص الذين تتراوح أعمارهم بين ثلاثة أشهر وأقل من 18 عاماً. ويعد هذا أول تطبيق لترخيص التسويق للاستخدام في طب الأطفال الصادر عن وكالة الأدوية الأوروبية.

الجرعة الزائدة

• يمكن أن تشمل أعراض الجرعة الزائدة من الميدازولام ما يلي:
• رنح
• عسر التلفظ
• رأرأة
• كلام متداخل وغير واضح
• نعاس شديد
• ارتباك ذهني
• هبوط الضغط
• توقف التنفس
• صدمة أو انهيار وعائي حركي
• اختلال الوظائف الحركية
• اختلال المنعكسات الحركية
• اختلال التنسيق الحركي
• اختلال التوازن
• دوار
• غيبوبة
• الوفاة

وفي هذا الصدد، تُعتبر الجرعة الزائدة من الميدازولام حالة طبية طارئة وتتطلب عموماً التدخل الفوري من الطاقم الطبي. نادراً ما تشكل الجرعة الزائدة من البنزوديازيبين في الأفراد الأصحاء خطراً على الحياة مع وجود الدعم الطبي المناسب؛ ومع ذلك، تزداد سمية البنزوديازيبينات عندما تقترن بمثبطات أخرى للجهاز العصبي المركزي مثل الكحول، أو الأفيونات، أو مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات. وتزداد سمية الجرعة الزائدة وخطر الوفاة كذلك لدى كبار السن وأولئك الذين يعانون من مرض انسدادي رئوي أو عند استخدام الدواء وريدياً. العلاج يكون تدعيمياً؛ ويمكن استخدام الفحم النشط في غضون ساعة من تناول الجرعة الزائدة. إن الترياق المضاد للجرعة الزائدة من الميدازولام (أو أي بنزوديازيبين آخر) هو الفلومازينيل. ورغم فعاليته في عكس تأثيرات البنزوديازيبينات، إلا أنه لا يُستعمل في أغلب الحالات لأنه قد يحفز حدوث نوبات تشنجية في حالات الجرعات الزائدة المختلطة ولدى الأفراد المعتمدين على البنزوديازيبينات.

خصائص الدواء

في هذا الإطار، الميدازولام هو بنزوديازيبين قصير المفعول لدى البالغين، حيث يبلغ عمر نصف الإطراح لديه 1.5-2.5 ساعة. ويكون عمر نصف الإطراح أطول لدى كبار السن، وكذلك لدى الأطفال الصغار والمراهقين. يُستقلب الميدازولام إلى مستقلب نشط هو "ألفا-هيدروكسي ميدازولام". تؤثر العيوب المرتبطة بالعمر، وحالة الكلى والكبد على العوامل الحركية الدوائية للميدازولام وكذلك مستقلبه النشط. ومع ذلك، فإن المستقلب النشط للميدازولام يُعد ثانوياً ويسهم بنسبة 10% فقط من النشاط البيولوجي الإجمالي للميدازولام. يُمتص الميدازولام بشكل ضعيف عند تناوله عن طريق الفم، حيث تصل نسبة 50% فقط من الدواء إلى مجرى الدم. يُستقلب الميدازولام بواسطة إنزيمات السيتوكروم بي450 وعن طريق اقتران الجلوكورونيد. الأكسدة هي المسار الرئيسي لإنتاج المستقلب في الجسيمات الكبدية الدقيقة البشرية (HLM). يبلغ عمر النصف ($t_{1/2}$) للميدازولام في الجسيمات الكبدية الدقيقة البشرية (HLM) قرابة 3.3 دقائق. تعود التأثيرات العلاجية وكذلك الضارة للميدازولام إلى تأثيراته على مستقبلات GABAA؛ لا يقوم الميدازولام بتنشيط مستقبلات GABAA بشكل مباشر ولكنه، كما هو الحال مع البنزوديازيبينات الأخرى، يعزز تأثير الناقل العصبي الداخلي GABA على مستقبلات GABAA (عن طريق زيادة وتيرة فتح قنوات الكلور $Cl^-$) مما يؤدي إلى التثبيط العصبي. يمكن تفسير جميع الخصائص على وجه التقريب من خلال تأثيرات البنزوديازيبينات على مستقبلات GABAA. وينتج عن ذلك ظهور الخصائص الصيدلانية التالية: التهدئة، وتحريض النوم، وتقليل القلق، وفقدان الذاكرة التقدمي، وإرخاء العضلات، وتأثيرات مضادة للتشنج.