ميروبينيم

آلية العمل

من جهة ثانية، وجد في عام 2016 أن «المورفولينو المقترن بالببتيد التخليقي» يثبط التعبير عن ، وهو إنزيمٌ تستعمله الكثير من الأنواع البكتيريَّة المقاومة للأدويَّة في تخريب وتدمير الكاربابينيمات.

من جانب آخر، يعد الميروبينيم مبيدًا للبكتيريا باستثناء الليستريَّة المُستوحِدة ، حيث يكون كابحًا للبكتيريا. يثبط الميروبينيم تخليق جدار الخلية البكتيريَّة، مثل غيره من مضادات البيتا لاكتام، ولكنه يتميز عنها بمقاومةٍ عاليةٍ للتحلل بواسطة البيتا لاكتاماز أو السيفالوسبوريناز. تحدث المقاومة عمومًا نتيجةً لطفراتٍ في البروتينات الرابطة للبنسلين، أو في إنتاج الميالتو بيتا لاكتاماز، أو مقاومة للانتشار عبر الغشاء الخارجي للبكتيريا. على عكس الإيميبينيم، فإنَّ الميروبينيم مستقرٌ تجاه ، وبالتالي يمكن إعطاؤه دون .

الاستعمالات الطبية

علاوةً على ذلك، يشمل طيف تأثير الميروبينيم الكثير من البكتيريا إيجابيَّة الغرام وسلبية الغرام (تتضمن الزائفة) والبكتيريا اللاهوائيَّة. كما أنَّ طيف التأثير العام له يشبه طيف تأثير الإيميبينيم، مع أن الميروبينيم أكثرُ فعاليةً ضد الأمعائيَّات وأقل فعاليةً ضد البكتيريا إيجابيَّة الغرام. يُعد الميروبينيم فعالًا ضد البكتيريا المُنتجة «للبيتا لاكتاماز واسع الطيف»، ولكنه قد يكون أكثر عرضةً للتحلل المائي بواسطة الميالتو بيتا لاكتاماز الذي تنتجه البكتيريا. البيتا لاكتامازات هي إنزيماتٌ تُنتجها البكتيريا لتحلل المضادات الحيوية البيتا لاكتاميَّة، مما يُكسر حلقة بيتا لاكتام ويُفقد هذه المضادات الحيوية فعاليتها. تُساعد هذه الآلية البكتيريا على مقاومة تأثيرات المضادات الحيوية مثل البنسلينات والسيفالوسبورينات والكاربابينيمات، مما يزيد من صعوبة العلاج. في حين أن حلقة بيتا لاكتام الموجودة في الميروبينيم يمكن الوصول إليها بسهولةٍ بواسطة جزيئات الماء مقارنةً بالمضادات الحيوية البيتا لاكتاميَّة الأخرى، مما يسهل عملية التحلل المائي والتحلل السريع لخصائص الميروبينيم المضادة للبكتيريا في المحاليل المائيَّة، إلا أنها أكثرُ مقاومةً للتحلل بواسطة البيتا لاكتاماز الذي تنتجه البكتيريا من المضادات الحيوية البيتا لاكتاميَّة الأخرى.

ومن جهة أخرى، منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكيَّة في عام 2017 موافقةً على استخدام مزيج الميروبينيم والفابورباكتام لعلاج البالغين المصابينبعداوى السبيل البولي المعقدة.

كذلك، يُستعمل الميروبينيم بكثرةٍ لعلاج قلة العدِلات الحمويَّة، وتحدث هذه الحالة غالبًا لدى مرضى الأورام الدمويَّة الخبيثة ومرضى السرطان الذين يتلقون أدويةً مضادةً للسرطان تُثبط تكوين نخاع العظام. وهو معتمدٌ لعلاج العداوى المعقدة في الجلد وهياكله، والعداوى المعقدة داخل البطن، والتهاب السحايا البكتيري. يُعد الميروبينيم فعالًا في علاج الالتهاب الرئوي البكتيري، ويمشل الالتهاب الرئوي المكتسب من المستشفى.

التسمية

وعلى صعيد آخر، لا توجد معلوماتٌ كثيرةٌ حول تاريخ اكتشاف «الميروبينيم»، حيث تشير المصادر أنَّ ، وهي شركة أدويةٍ يابانية متعددة الجنسيات، كان قد حصلت على براءة اختراع «الميروبينيم» عام 1983. كما لا تتوافر معلوماتٌ حول سبب التسميَّة، ولكن يبدو أنَّ تسمية «Meropenem» اشتُقت من مقطعين، وهي بادئة «Mero-» (ميرو-) والتي تعني «قِسْم، جُزْء»، ولاحقة «-penem» (بينيم-) المرتبطة بنوعٍ من البيتا لاكتام، وتعد الكاربابينيمات شبيهةً بالبينيمات، حيث تحتوي على ذرة كربون بدلًا من ذرة الكبريت.

من جهة ثانية، نظرًا لحداثة اكتشاف «الميروبينيم» وأنَّ استعماله تجاريًا للبشر بدأ في تسعينات القرن العشرين، فلم يرد تعريبه في المعاجم الطبية العربيَّة باستثناء الطبعة الثانية من «معجم الصيدلة الموحد»، حيث ورد في الصفحة 202 تعريب «ميروبينيم = Meropenem».

الأبحاث

المراجع

باللغة الإنجليزيَّة

ومن ناحية أخرى، تجرى أبحاثٌ حول استخدام الميروبينيم الرذَّاذي (إعطاء بالاستنشاق) للوقاية من تفاقم توسع القصبات، ولكن لم يحظى بالموافقة حتى الآن.

الآثار الجانبية

وفي هذا الصدد، يُعدّ الميروبينيم آمنًا نسبيًا مقارنةً بالمضادات الحيوية الأخرى. أكثر الآثار الجانبية شيوعًا هي الإسهال (4.8%) والغثيان والقيء (3.6%) والتهاب موضع الحقن (2.4%) والصداع (2.3%) والطفح الجلدي (1.9%) والتهاب الوريد الخثاري (0.9%). لوحظت الكثير من هذه الآثار الجانبية لدى المرضى المصابين بأمراضٍ خطيرةٍ ويتناولون بالفعل الكثير من الأدوية، بما في ذلك الفانكومايسين. يُقلّل الميروبينيم من احتمالية حدوث نوباتٍ صرعيَّة مقارنةً بالإيميبينيم. كما سُجِّلت عدة حالاتٍ من نقص بوتاسيوم الدم الوخيم.

الإعطاء

وفي هذا السياق، لا توجد بيانات كافية حول استخدام الميروبينيم أثناء الرضاعة الطبيعية. ومع ذلك، لوحظ أن تركيز هذا المضاد الحيوي البيتا لاكتامي في حليب الأم منخفضٌ نسبيًا، وبالتالي، لا يُتوقع أن تُسبب مضادات البيتا لاكتام آثارًا ضارة على الرضع الذين يرضعون طبيعيًا. إلا أنه قد وردت تقارير متفرقة عن اضطرابات في البكتيريا المعوية لدى الرضع، تظهر على شكل إسهال أو داء المبيضات الفموي (السُلاَق)، مرتبطة باستخدام مضادات البيتا لاكتام. ومع ذلك، لم تُدرس هذه الآثار الجانبية المحتملة بدقة، وخاصةً في سياق استخدام الميروبينيم، وبالتالي، فإن ملف سلامة الميروبينيم لدى الأمهات المرضعات وأطفالهن غير معروف.

علاوةً على ذلك، هناك تناقضٌ قليلٌ مع الميروبينيم حيث أن الرابطة الأميديَّة في حلقة البيتا لاكتام في الميروبينيم تجعله مقاومًا للعديد من إنزيمات البيتا لاكتاماز (بنسلينازات)، وهي إنزيماتٌ تنتجها بكتيريا يمكنها تكسير البنسلين والمضادات الحيوية المرتبطة مثل الميروبينيم. ترجع هذه المقاومة إلى استقرار حلقة البيتا لاكتام في الميروبينيم، والتي تكون أقل عرضةً للتحلل المائي بواسطة هذه الإنزيمات. ومع ذلك، فإنَّ الميروبينيم غير مستقرٍ في وجود الماء، حيث قد يخضع للتحلل في المحاليل المائيَّة، مما قد يقلل من فعاليته. هذا يعني أنه في حين أن الميروبينيم مصممٌ لمقاومة الإنزيمات البكتيرية، إلا أنه لا يزال من الممكن تكسيره بالماء، وهو أمرٌ مثيرٌ للسخرية بعض الشيء. لهذا السبب يتطلب الميروبينيم إعطاءًا بطيئًا متكررًا أو مطولًا لتزويد مجرى الدم بدواءٍ جديدٍ ليحل محل ما تحلل بواسطة مكون الماء في الدم.

علاوةً على ذلك، يُعطى الميروبينيم وريديًا على شكل محلولٍ مائي. يُحفظ الميروبينيم في قوارير على شكل مسحوقٍ بلوريٍ أبيض (يحتوي على الميروبينيم ثلاثي الهيدرات ممزوجًا بكربونات الصوديوم اللامائية). في الإعطاء الوريدي، إذا استُخدم مسحوق الميروبينيم النقي (بدلًا من المسحوق الممزوج بكربونات الصوديوم)، يُذاب الميروبينيم في محلول 5% فوسفات البوتاسيوم أحادية القاعدة، وذلك لأنَّ الميروبينيم قابلٌ للذوبان في محلول 5% فوسفات البوتاسيوم أحادية القاعدة وقليل الذوبان في الماء (5.63 ملغ/مل). أما للإعطاء الوريدي السريع، تُعاد قوارير الحقن (التي تحتوي على الميروبينيم ممزوجًا بكربونات الصوديوم) إلى وضعها الطبيعي في الماء المعقم للحقن.

وفي السياق ذاته، على الرغم من عدم اعتماد الميروبينيم للحقن العضلي أو تحت الجلد لدى البشر، فقد أجريت دراساتٌ لتقييم التوافر الحيوي للدواء لدى القطط وأفادت بتوافر حيوي بنسبة 99.69% للحقن العضلي و96.52% للحقن تحت الجلد، كما قارنت هذه الدراسات كذلك أنصاف عمر الإطراح للحقن الوريدي أو العضلي أو تحت الجلد لدى القطط وأفادت بمدة 1.35 و2.10 و2.26 ساعة على التوالي. كما أجريت دراسةٌ صغيرةٌ حول التحمل الموضعي للإعطاء العضلي للميروبينيم لدى البشر، وأفادت بأنها جيدةٌ بشكلٍ عام.

في هذا الإطار، يُظهر الميروبينيم نفاذيةً ضعيفةً عبر الأمعاء وتوافرًا حيويًا فمويًا منخفضًا بسبب خصائصه اللأليفة للماء، والتي تمنع انتشاره السلبي عبر الظهارة المعويَّة. ترتبط التحديات المتعلقة بأبحاث التوصيل الفموي للميروبينيم بحساسية الميروبينيم العالية للتحلل عبر التحلل المائي للرابطة الأميديَّة في حلقة البيتا لاكتام، حتى في درجات الحرارة والرطوبة المنخفضة نسبيًا. قد يؤدي عدم الاستقرار هذا إلى فقدان الميروبينيم لنشاطه المضاد للبكتيريا، إضافةً أنَّ الميروبينيم غير مستقرٍ في البيئة الحمضيَّة للمعدة، مما يؤدي إلى تحلل واسع وفقدان الدواء بعد إعطاءه فمويًا. كما قد يؤدي نقل التدفق المعوي (الإفرازي) إلى ضخ الدواء مرة أخرى إلى الأمعاء عبر ناقلات التدفق، وخاصةً بي-غليكوبروتين ، الموجودة في الجهاز الهضمي، والذي قد تضخ الميروبينيم بنشاطٍ مرةً أخرى إلى تجويف الأمعاء، مما يحد من امتصاصه ويقلل من التوافر الحيوي عن طريق الفم، وذلك ضمن محاولات الإعطاء الفموي، إضافةً أنَّ البكتيريا قد تطور مقاومةً للميروبينيم عبر تعزيز التدفق النشط للمضاد الحيوي من خلال ناقلات التدفق، مثل نظام التدفق ثلاثي الأقسام «MexAB-OprM» في الزائفة الزنجاريَّة. لهذا السبب يتم إعطاء الميروبينيم عن طريق الوريد.

وفي هذا الصدد، كما هو الحال مع المضادات الحيوية البيتا لاكتاميَّة الأخرى، فإنَّ فعالية العلاج تعتمد على مقدار الوقت خلال فترة الجرعات التي يكون فيها تركيز الميروبينيم أعلى من التركيز التثبيطي الأدنى للبكتيريا المسببة للعدوى. بالنسبة للمضادات الحيوية البيتا لاكتاميَّة، والتي تشمل الميروبينيم، يرتبط الإعطاء الوريدي لفتراتٍ طويلةٍ بانخفاض معدل الوفيات مقارنةً بالتسريب الوريدي السريع، وخاصةً في حالات العدوى الشديدة أو تلك التي تسببها بكتيريا أقل حساسية، مثل الزائفة الزنجاريَّة.

وعلى صعيد آخر، يتدرَّك الميروبينيم المُعاد تكوينه (المذاب) بمرور الوقت. قد يرتبط التدرُّك بتغير لون المحلول، وهو أمرٌ شائعٌ في تحلل الرابطة الأميديَّة لحلقة البيتا لاكتام كما هو الحال مع أغلب المضادات الحيوية البيتا لاكتاميَّة، بينما يتغير اللون بشكلٍ خاص بالنسبة للميروبينيم من عديم اللون أو أصفر باهت إلى أصفرٍ زاهي. عند إعادة التكوين، يُظهر محلول تسريب الميروبينيم، المُحضر في 0.9% كلوريد الصوديوم، ثباتًا كيميائيًا وفيزيائيًا لمدة 3 ساعات عند درجة حرارة تصل إلى 25 درجة مئوية، كما يمتد الثبات إلى 24 ساعة في حالة التبريد (2-8 درجات مئوية). ومع ذلك، عند إعادة تكوين المنتج في محلول دكستروز 5%، يُستعمل على الفور لضمان فعاليته. يتأثر تحلل الميروبينيم في المحلول المائي بعواملٍ مثل الأس الهيدروجيني ودرجة الحرارة والتركيز الأولي ونوع محلول التسريب المستعمل. لا ينبغي تجميد محاليل الميروبينيم.

من جانب آخر، يُعطى الميروبينيم كل 8 ساعات. كما يجب ضبط الجرعة في حال تغيّر وظائف الكلى ولترشيح الدم. تصف الدراسات استخدام مراقبة الأدوية العلاجية للميروبينيم (قياس مستويات الدواء في مجرى الدم على فتراتٍ زمنيةٍ محددة) لتحقيق الاستخدام الأمثل.

التآثر

في هذا الإطار، يُخفِّض الميروبينيم تركيزات حمض الفالبرويك في المصل بسرعة، مما يزيد من خطر الإصابة بالنوبات لدى الأشخاص الذين يستعملون حمض الفالبرويك لعلاج الصرع أثناء علاجهم بالميروبينيم. لذلك ينبغي النظر في وصف مضاد اختلاج إضافي في الحالات التي لا يُمكن فيها تجنُّب استخدام الميروبينيم.