هيبارين

الآثار الجانبية

ومن جهة أخرى، قلّة الصفائح، الذي يسببه تفاعل مناعي. يبدأ الأمر عندما يرتبط الهيبارين على سطح الصفائح الدموية مما يجعلها هدفًا للاستجابة المناعيّة بواسطة أجسام مضادة تتعرف على الهييارين المرتبط بسطح الصفيحة الدموية كجزء غريب، بعد ذالك وبآلية غير معروفة تمامًا يحدث تنشيط وتجمع والتصاق للصفائح الدموية ببعضها يتبعة تحفيز لسلسلة التجلط التي يتوسطها ترسب لخيوط الفيبرين ليتشكل جلطة والتي قد تتسبب بسد للأوعية الدموية،هذا التراكم الغير طبيعي للصفائح الدموية يتسبب بنقص في أعداد الصفائح الوظيفية في الدم وبالتالي يتسبب بقلة الصفائح. من الممكن إرجاع الصفائح إلى وضعها الطبيعي عن طريق إيقاف أخذ الهيبارين أو استخدام الهيبارين ذو الوزن الجزيئي الأقل(LMWH).

في هذا الإطار، ومن الآثارة الأخرى النادرة تخلخل العظام تحدث نتيجة تحفيز الهيبارين الخلايا الهادمة للعظم. الهيبارين كالعديد من الادوية، الجرعة المفرطة منه قد تكون قاتلة.في أيلول 2006 تلقى الهيبارين دعاية في جميع أنحاء العالم بعدما توفى ثلاثة أطفال رُضّع بسبب جرعة زائدة من الهيبارين في مستشفى انديانابوليس.

ومن جهة أخرى، النزف، يُعتبر خطر النزف من الأثار الجانبية الشائعة للهيباىين. يمكن تقليل هذا الخطر عن طريق اختيار المريض المتلقي بعناية وتجنب إعطائة للأشخاص الذين يُعانون من أمراض أخرى تتداخل مع العلاج بالهيبارين كالأشخاص المصابون بمرض الهيموفيليا،والذين خضعوا لعملية جراحية حديثة في الدماغ أو شبكية العين أو الذين تعرضوا لجلطة نزفية خلال الثلاثة الاسابيع السابقة، أو المصابون بالتهاب الشغاف، كذالك يمكن تقليل خطر النزف عن طريق التحكم الدقيق بالجرعة، والمراقبة الدقيقة لقيم التجلط باستمرار خصوصًا مراقة زمن زمن البروثرومبين الفعال APTT. النساء المسنات والمرضى الذين يعانون من الفشل الكلوي هم أكثر عرضة للنزيف.

كذلك، ارتفاع إنزيم ناقل الامين في الدم، والذي تم الإبلاغ عنه في 80% من الأشخاص الذين يتعاطو الهيبارين، هذه الحالة غير الطبيعية لا ترتبط بفشل الكبد الذي يكون فيه ارتفاع إنزيم ناقل الأمين من العلامات الشائعة.

ومن ناحية أخرى، ارتفاع بوتاسيوم الدم والتي تحدث عند 5%-10% من المرضى. تحدث نتيجة تثبيط هرمون الدوستيرون. ارتفاع نسبة البوتاسيوم في الدم ممكن أن تظهر خلال أيام قليلة بعد البدء بالعلاج.

التحلل

من جانب آخر، يبلغ عمر النصف للهيبارين غير المجزأ قرابة ساعة إلى ساعتين بعد التسريب، في حين أن عمر النصف للهيبارين منخفض الوزن الجزيئي أطول بحوالي أربع مرات. الجرعات المنخفضة من الهيبارين لها عمر نصف أقصر بكثير من الجرعات الأكبر.يبتلع الهيبارين بواسطة الخلايا البلعمية، كما أنه يرتبط بسرعة بخلايا البطانية الوعائية للأوعية الدموية.بالنسبة للجرعات العالية من الهيبارين، فإن ارتباطه بالخلايا البطانية يكون مشبعًا، بحيث يجعل عملية التخلص منه من مجرى الدم بواسطة الكلى عملية بطيئة.

فرص تطور ادوية Novel

وفي السياق ذاته، كما هو موضح في الجدول أدناه، الإمكانية الكبيرة للمركبات الشبيهة ببنية الهيبارين الكيميائية لاستخدامها في علاج الكثير من الامراض، إلى جانب استخدامهم الحالي كمضادات تخثر.

التركيب البنائي ثلاثي الابعاد

وفي هذا الصدد، يعتبر البناء ثلاثي الابعاد للهيبارين بناءا معقدا، لان حمض الايدورونك عندما يكون موضوعا داخل جزيء قليل السكريات، يمكن أن يوجد بأحد الشكلين منخفضيّ الطاقة. و انتقاله بين الشكلين (في عملية الاتزان) تتأثر بحالة الكبرتة في سكريات الجلوكوزأمين المجاورة. و مع ذلك، محلول الهيبارين ذو سكريات الإثني عشر (dodecasaccharide)، تتألف فقط من ستة GlcNS(6S)-IdoA(2S)-idoA(2S) وحدات متكررة، تم تحديدها باستخدام كل من طيف الرنين المغناطيسي النووي (NMR) و تقنيات النمذجة الجزيئية. تم وضع نموذجين، احدهما فيه كل IdoA(2S) على شكل2S0(كما في a و b في الأسفل)، و الآخر بحيث يكونوا بشكل 1C4(كما في c و d في الأسفل)، على الرغم من ذلك لا يوجد دليل يرجح أن التغيرات بين هذه الاشكال تحدث بطريقة متضافرة. هذه النماذج تطابق بنك معلومات البروتين 1HPN

التِرياق لجرعة الهيبارين الزائدة

في حالة تسببت الجرعة الزائدة من الهيبارين بنزيف يمكن

ومن جهة أخرى، استخدام سلفات البروتامين لعكس عمل الهيبارين تُعطى بمقدار مليجرام لكل 100 وحدة من الهيبارين.تحمل سلفات البروتامين شحنة موجبة تُمكّنها من الارتباط على الهيباربن الذي يحمل شحنة سالبة وبالتالي معادلته. تعطى خلال 4 ساعات الأولى من جرعة الهيبراين الزائدة.

استخدامات أخرى

وفي السياق ذاته، العلمليات التشخيصية المعروفة تحتاج تفاعل البوليماريز المتسلسل(PCR) لـ DNA المريض، والذي يمكن استخراجه بسهولة من خلايا الدم البيضاء المعالجة بالهيبارين. و هذا يشكل مشكلة محتملة، لان الهيبارين يمكن ان يستخرج جنبا إلى جنب مع الـDNA، كما وجد انه يتعارض مع تفاعل الوليماريز المتسلسل (PCR) على تراكيز منخفضة 0002. وحدة في 50 مايكرولتر.

وفي هذا الصدد، مكساج الدم المغلف بالهيبارين متوفر للاستخدام في آلات القلب والرئة. يُعتقد أن تواجد الهيبارين يمكن أن يحسن التوافق الحيوي عن طريق توفير خصائص مشابهة للبطانة الوعائية.

علاوةً على ذلك، يمتلك الهيبارين إمكانية تحفيز عملية تولد الاوعية عندما يرتبط مع ملح النحاس الخاص به. بينما الجزيئات الخالية من النحاس لا يمكنها البدء بعملية توليد الاوعية، بالمقابل يمكن للهيبارين أن يمنع هذه العملية إذا تم اعطاؤه مع وجود مركبات ستيرويدية،و هذا التأثير للهيبارين المانع لتولد الاوعية غير مقترن بنشاطه كمضاد للتخثر.

وعلى صعيد آخر، أنابيب الاختبار تستعمل الهيبارين كمضاد للتخثر. يفضل الهيبارين على ثنائي أمين الايثيلين رباعي حمض الأسيتيك (EDTA) لعدم تأثيره على مستوى الأيونات المتواجدة في العينة. و مع ذلك يمكن لمستوى الكالسيوم أن يقل في الدم إذا كان مستوى الهيبارين في العينة الدموية عالي جدا. كما يمكن للهيبارين أن يتعارض مع بعض المقاييس المناعية في العينة.

إضافةً إلى ذلك، يمكن للهيبارين أن يحتل مواقع ارتباط الـ DNA على انزيم البلمرة الخاص بالـ RNA، فيمنع انزيم البلمرة من الارتباط.هذه الخاصية مستثمرة في عدد واسع من الفحوصات الجزيئية الحيوية.

كذلك، يمكن أن يُستعمل الهيبارين المثبت في تنقية البروتين.يمكن استخدام الهيبارين المثبت بثلاثة طرق، الطريقة الأولى هي باستخدام الهيبارين لاختيار عوامل تخثر محددة، أو أنواع أخرى من البروتينات المرتبطة بالهيبارين، فيما بعد يتم نزع البروتينات المحددة من الهيبارين، عن طريق استخدام تركيزات مختلفة من الملح أو استخدام الميل الملحي.الاستخدام الثاني وهو استخدام الهيبارين ككاتيونات مبادل، وهذا الاستخدام يستفيد من ميزة امتلاك الهيبارين على عدد كبير من مجموعات السلفات الانيونية، تمكنها من التقاط الجزيئات والبروتينات موجبة الشحنة، بمعنى أنها لا تلعب أي دور في التخثر ولا ترتبط بالنيوكليوتيدات. اما الاستخدام الثالث للهيبارين المثَبّت فهو تنقية مجموعة محددة من البروتينات المرتبطة بالـ RNA أو DNA مثل عوامل النسخ أو البروتينات المغلفة بالفيروسات. هذه الطريقة استفادت من ميزة التطابق البنائي للهيبارين مع DNA و RNA.

وعلى صعيد آخر، يمكن استخدام الهيبارين كهلام لعلاج الاصابات الرياضية. اذ يتربط الهيستامين ثنائي البروتونات على وجه التحديد بالهيبارين. فاطلاق الهيستامين من الخلايا البدينة في موقع النسيج المتضرر يساهم في الاستجابة الالتهابية. يعمل الهيبارين على تثبيط نشاط الهيستامين، مما يساعد في تقليل الالتهاب.

آلية العمل

وفي هذا السياق، هذا الاختلاف في الحجم أدّى إلى ظهور الانواع المختلفة من الهيبارين ذو الكتلة المولية المنخفضة ومؤخرا ظهور (fondaparinux)، كمضادات تخثّر صيدلانية.

ومن ناحية أخرى، و تعمل مضادات التخثر هذه (أنواع الهيبارين ذو الكتل المولية المنخفضة إلى جانب (fondaparinux)) باستهداف نشاط مضاد العامل (Xa) بدلاً من مضاد الثرومبين، بهدف تيسير تنظيم للتخثر أكثر اتقانا وتحسين المنسب العلاجي. كما تم ملاحظة انخفاض خطر الإصابة بتخلخل العظام وقلة الصفيحات–المحفّز بالهيبارين- باستخدامها. إلى جانب أن مراقبة زمن الثرومبوبلاستين الجزئي المفعّل غير ضروري ولا يعكس التأثير المضاد للتخثر لأنه لا يتأثر بالتغيرات في العامل (Xa).

الصورة في الاسفل توضح التركيب الكيميائي ل fondaparinux:

إضافةً إلى ذلك، التغيّر الناتج في تركيبة مضاد الثرومبين بسبب ارتباطه بالهيبارين يحفّز تثبيطه للعامل(Xa). لكي يتم تثبيط عمل الثرومبين، لا بدّ وأن يرتبط ايضاً بمبلمر الهيبارين في موقع قريب من السكر الخماسي. تساهم الكثافة الشحنيّة السالبة العالية للهيبارين في الرابطة الكهربيّة القوية مع الثرومبين.كما يؤدي تكوين المعقّد الثلاثي بين مضاد الثرومبين، و الثرومبين، و الهيبارين، إلى تنشيط الثرومبين، لهذا السبب نشاط الهيبارين يعتمد على الحجم. و لتكوين فعّال للمعقد الثلاثي نحتاج إلى 18 وحدة سكريّة. في المقابل مضاد العامل (Xa) يحتاج فقط إلى موقع الارتباط من السكر الخماسي.

من جانب آخر، الهيبارين سواءً الغير مجزأ أو ذو الوزن الجزيئي الأقل LMWH (انوكسابرين، دالتيبارين، تينزابرين) كلاهما يعملان على منع تكون الجلطة عن طريق ارتباطهما بمضاد الثرومبين 3(antithrombin III)، الذي بدوره يصبح أكثر نشاطًا على تحطيم عوامل التخثر وبالتالي يحد من تكون الجلطة. يعمل مضاد الثرومبين المفعَل بواسطة الهيبارين على تكسير عوامل التخثر أهمها عامل التخثر العاشر الذي يُحفز تحول البروثرومبين إلى ثرومبين الذي بدوره يحفز تحول الفيبرينوجين إلى فيبرين المكون الرئيسي للجلطة.

ومن جهة أخرى، Fondaparinux هو سكر خماسي مصنّع، يمتلك بناء كيميائي مشابه لتسلسل السكر الخماسي الذي يرتبط به مضاد الثرومبين، و الذي يوجد في مبلمر الهيبارين وكبريت الهيباران.

علاوةً على ذلك، يرتبط مضاد الثرومبين بتسلسل محدد من السكر الخماسي المكبرت الموجود في مبلمر الهيبارين.

علم السموم

من جهة ثانية، مانع الاستعمال : خطر التعرض للنزيف،«خاصة في المرضى ذوي ضغط الدم غير المسيطر عليه، أو أمراض في الكبد، أو سكتة دماغية.»، أمراض الكبد الحادة، وارتفاع ضغط الدم الحاد

وفي السياق ذاته، الآثار الجانبية : نزف، وقلة الصفيحات، وزيادة مستوى البوتاسيوم فضلًا عن هشاشة العظام.

استخدام في القتل

وفي هذا الصدد، في سنة 2006، بيتر زيلينكا (petrzelenka)، و هو ممرض في الجمهورية التشيكية، اعطى متعمدا جرعات كبيرة للمرضى مما اودى بحياة 7، و حاول ان يقتل 10 آخرين.

طريقة الاستخدام

وفي هذا السياق، يُعطى الهيبارين بالحقن لأنه لا يُمتص من القناة الهضمية بسبب شحنته السالبة العالية وحجمه الكبير. يمكن حقنه عن طريق الوريد أو تحت الجلد؛ ولا يُعطي عصليًا (في العضلات) بسبب احتمالية تكوين أورام دموية. نظرًا لقصر عمر النصف الذي يبلغ نحو ساعة واحدة، يجب إعطاء الهيبارين بشكل متكرر أو على شكل تسريب مستمر. الهيبارين غير المجزأ له عمر نصف يبلغ قرابة ساعة إلى ساعتين بعد التسريب، بينما يبلغ عمر النصف للهيبارين غير المجزأ من أربع إلى خمس ساعات. يمكن استخدام الهيبارين ذي الوزن الجزيئي الصغير بمعدل جرعة واحدة في اليوم، وبالتالي لا يتطلب التسريب المستمر للدواء. إذا كان من الضروري استخدام مضادات التخثر على المدى الطويل، فغالبًا ما يتم استخدام الوارافين.

(-) تعني لا يوجد معلومة متاحة

من جهة ثانية، كنتيجة لفاعلية الهيبارين في امراض متعددة، عدد من الادوية قيد التطور تمتلك بناء جزيئي مشابه أو مطابق للبناء الموجود في مبلمر الهيبارين.

1-التركيب البنائي للفوندابارينوكس

إضافةً إلى ذلك، دانابارويد (danaparoid) و هو خليط من سلفات الهيباران، سلفات الديرماتان، وسلفات الكوندروتين، يمكن استخدامه كمضاد للتخثر في المرضى الذين يصابون بقلة الصفيحات –المحفّز بالهيبارين-. لأنه لا يحتوي على الهيبارين أو أجزاء الهيبارين، ولوحظ أن التفاعلية المتصالبة للدانابرويد مع الأجسام المضادة المحفزة بالهيبارين اقل من 10%.

وفي هذا الصدد، تأثير الهيبارين غالبا ما يُقاس في المختبر عن طريق قياس زمن الثرومبوبلاستين الجزئي وهو إحدى طرق قياس الزمن اللازم لتحول الدم إلى خثرة.

كذلك، الهيبارين يحفّز مضاد الثرومبين 3 (antithrompin 3)، و يعادل سيرين بروتياز النشط (activated serien protease coagulation factors). ["

ومن جهة أخرى، لا يجدر بنا الخلط بين زمن الثرومبوبلاستين الجزئي، وزمن البروثرومبين الذي يقيس زمن تخثر الدم بطرق أخرى مختلفة لتجلط الدم.

C= كل IdoA بشكل 1C4

ومن ناحية أخرى، في هذه النماذج، يتبنى الهيبارين الشكل الحلزوني، دورانه يجعل أماكن تجمع مجموعات الكبريت على مسافات منتظمة تبعد 17 انغستروم عن بعضها على كل طرف من المحاور الحلزونية

D= نفس ج ويملؤ الفراغات فيه قوى لندن نصف قطر فان دير فالس

التركيب

وعلى صعيد آخر، الهيبارين الأصلي، هو مبلمر كتلته المولية تتراوح بين 3-30 كيلودالتون، بالرغم أن أغلب الهيبارين التجاري ذو كتلة مولية تتراوح بين 12-15 كيلودالتون. و ينتمي إلى إحدى عائلات الكاربوهايدرات وهي جلوكوزامينوجايكان (glucosaminoglycan) (و الذي تحتوي جزيء مرتبط بالهيبارين وهو هيباران سلفات ((heparin sulphate)، و يحتوي على وحدات مختلفة مكررة من السكريات الثنائية المكبرتة.

A= كل IdoA(2S) بشكل 2S0

B= نفس أ لكن يملؤ فراغاته قوى لندن نصف قطر فان دير فالس

الانزيمية

علاوةً على ذلك، تكون الانزيمات التي تستعمل عادةً لهضم الهيبارين أو الهيباران سلفات، تنتج بشكل طبيعي من بكتيريا التربة Pedopacterheparinusو سميت سابقا (flavobacteriumheparinum). تمتلك هذه البكتيريا قابلية استخدام هيبارين أو هيباران سلفات كمصدر وحيد للكربون والنيتروجين. و حتى تتمكن من ذلك تعمل على إنتاج عدد من الانزيمات مثل انزيمات التحليل(layese)، جلوكورونيداز (glucuronidase)، و سالفواستيريز (sulfoesterase) و سالفاميديز (sulphamidase).. تستعمل انزيمات التحليل (layeses)، لدراسة الهيبارين والهيباران سلفات. و تنتج هذه البكتيريا ثلاثة أنواع منها، الهيبارينيز 1 و 2 و 3 (heparinases 1,2,3)، لكلّ منهم ركيزة ((substrateمعينة كما هو موضح

وفي هذا السياق، هذه الانزيمات layses تقسم الهيبارين والهيباران سلفات بطريقة ازالة البيتا (beta elimination mechanism). هذه الطريقة تؤدي إلى تكوين روابط ثنائية بين الكربونة رقم 4 و الكربونة رقم 5 من متبقي اليورونات (urinate residue). هذه الرابطة الثنائية في اليورونات تسمى UAΔ أو UA، و هي رابطة-حاملة للون- حساسة للاشعة الفوق بنفسجية (قيمة الامتصاص العظمى على 232 نانوميتر)، و تسمح لانزيمات الهضم كي تتبع بعملها، كما انها توفر طريقة مناسبة للتحري عن الأجزاء الناتجة عن عملية الهضم التي تقوم بها الانزيمات.

جمبري

من جانب آخر، الوظيفة الحيوية للهيبارين في الكائنات من 6-11 غير واضحة، وأيضا تدعم النظرية التي تقول أن الوظيفة الأساسية للهيبارين ليست منع للتخثر.هذه الانواع من الكائنات لا تمتلك نظام تخثر مشابه لأي من الانواع من 1-5. كما أن القائمة في الأعلى تشرح كيف أن الهيبارين محفوظ عبر تطور الكائنات الحية بجزيئات متشابهة البنية تم إنتاجها من قبل مجموعة واسعة من الكائنات الحية، التي تنتمي إلى شُعب مختلفة.

السلطعون (mangrove crab)

(sand dollar)

الكشف في سوائل الجسم

كذلك، تعتمد تحاليل المختبرات الطبية في الوقت الحالي، على القياس غير المباشر لتأثيرات الهيبارين، عوضا عن القياس المباشر لوجوده الكيميائي، وهذا يتضمن زمن الثرومبوبلاستين الجزئي المفعل، ونشاط مضاد العامل Xa. والعينة المختارة غالبا ما تكون جديدة، بلازما غير متحلة من الدم الذي مُنع من التخثر عن طريق السايتريت ((citrateو فلورايد(fluride) و اوكزاليت (oxalate).

التصنيع

وفي هذا السياق، يُستمد الهيبارين ذو الدرجة الصيدلانية من الأنسجة المخاطية من لحوم الحيوانات المذبوحة مثل : أمعاء الخنزير أو رئة البقر (المواشي). و لقد تم في عام 2003 و 2008 تقدم لإنتاج الهيبارين المصنّع. وفي عام 2011 ذُكرت عملية كيميائية-إنزيمية لتصنيع الهيبارين ذي الكتلة المولية المنخفضة، من ثنائيات السكريات البسيطة.

وحدات الهيبارين الأساسية الموضحة في الأسفل

علاوةً على ذلك، و من أهم وحدات السكر الثنائي المكونة للهيبارين تتكون من (2-O-sulfated iduronic – Iduronic acid – iduronic acid)(6-O-sulfated, N-sulfated glucosamine). مثلًا، هذا يكوّن 85% من الهيبارين من رئة البقر و 75% من اغشية أمعاء الخنازير.

• اختصارات
• GlcA = β--glucuronic acid
• GlcNAc = 2-deoxy-2-acetamido-α--glucopyranosyl

علاوةً على ذلك، وحدة واحدة من الهيبارين (the Howell unit) هي كمية على وجه التقريب تكافيء.002مغ من الهيبارين النقي، وهذه هي الكمية اللازمة لابقاء 1 مل من دم قطة سائل (غير متخثر) لمدة 24 ساعة على درجة حرارة صفر سيليسيوس.

وفي هذا السياق، السكريات الثنائية النادرة غير موضّحة في الأسفل التي تتكون من (3-O-sulfated glucoseamine (GLcNS(3S,6S)) أو مجموعة الأمين الحرّة (GLcNH+). تحت الظروف الفسيولوجية يزال بروتون من كل من المجموعات الكيميائية:الاستر وكبريتات الاميد، فتجذب الايونات الموجبة الأيونات التي تخالفها بالشحنة، مما يؤدي إلى تكوين أملاح الهيبارين.و عادةً ما يتم إعطاء الهيبارين على شكل أملاح.

التاريخ

وفي هذا السياق، في سنة 1935 نشر اريك جوربس (ْErik Jorpes) فيkarolinskaInstitutet، بحثه حول تركيب الهيبارين، مما مكّن الشركة السويدية vitrum ABمن اطلاق المُنتَج الأول من الهيبارين للحَقن الوريدي في عام 1936.

وفي هذا السياق، يُعتبر الهيبارين من اقدم الأدوية المستعملة سريريا على نطاق واسع في الوقت الحالي. سبق اكتشاف الهيبارين إنشاء منظمة الغذاء والدواء للولايات المتحدة، فقد تم اكتشافه عام 1916، و على الرغم من ذلك لم يتم ادخاله التجارب السريرية حتى العام 1935. و قد تم من الأصل عزله من خلايا كبد نابيّة، لذلك سمي هيبارين اقتباسا من الكلمة اليونانية (hepar) بمعنى الكبد. و يُنسب اكتشاف الهيبارين إلى النشاط البحثي لكلَ من جي مكلين وويليام هينري هويل (Jay McLean and William Henry Howell) في سنة 1916.

وعلى صعيد آخر، في بداية الثلاثينيات من القرن العشرين، الكثير من الباحثين اللذين عملوا على الهيبارين.

وعلى صعيد آخر، بين العامين 1933و 1936 إحدى مختبرات البحث الطبية في جامعة تورنوتو يدعى (Connaught) طوّر طريقة لإنتاج هيبارين آمن وغير سام ليتم اعطاءه للمريض في محلول ملحيّ. أول تجربة لهذا الهيبارين على الإنسان ابتدأت في ايار من العام 1935، وبحلول عام 1937، كان واضحا أن الهيبارين الذي ابتكره Connaught كان آمنا، متاحا ويمكن توفيره بسهولة، بالإضافة الا أنه كان فعّالا كمضاد للتخثر. و الجدير بالذكر أن الهيبارين قبيل العام 1933 كان متواجد بكميات قليلة، وكان سامّاً وغالي الثمن، نتيجة لذلك كان بلا قيمة طبيّة آنذاك.

وفي السياق ذاته، في عام 1916 كان هناك طالب في السنة الثانية من الطب في جامعة جون هوبكينس، كان يعمل تحت توجيهات تحضيرات التَحقق من طليعة التخثر الخاصة ب Howell، عندما توصل إلى عزل فوسفاتيد مضاد لتتخثّر ذائب بالدهن، من خلايا الكبد النابيّة. و في عام 1918 سمى Howell هذا النوع من مضادات التخثر الذائبة في الدهن (هيبارين)، ثم في بداية العشرينات من القرن العشرين توصل Howell إلى عزل مضاد للتخثّر متعدد السكريات ذائب في الماء والذي سميّ كذلك (هيبارين)، على الرغم من تمييزه عن تحضيرات الفوسفاتيد المعزولة مسبقا. لربما كان لعَمَل McLean كجراح الأثر في تغيير وجهة تركيز مجموعة HoWell للبحث عن مضادات التخثر، و ذلك أدى إلى اكتشاف عديد السكريات.

و قد فشلت محاولة ترشيح McLean إلى جائزة نوبل بعد وفاته.

تقنيات ازالة البلمرة

ومن جهة أخرى، تنقسم طرق إزالة البلمرة إلى قسمين، إما انزيمية أو كيميائية أو خليط منهما، تكمن وراءها الغالبية العظمى من التحليلات التي تم تنفيذها على بُنية ووظيفة كل من الهيبارين والهيباران سلفات (heparansulphate). HS

الكيميائة

كذلك، يمكن استخدام حمض النيتروز (nitrous acid) كمزيل كيميائي لبلمرة كل من الهيبارين والهيباران سلفات. و يمكن استخدامه على (درجة حموضة) PH= 1.5 أو على PH(درجة حوضة) = 4، تحت كلا الظرفين الكيميائيين، يؤثر حمض النيتروز على نزع الأمين من السلسلة.

وفي هذا السياق، على الPH (4) 'العالي' و ال PH (1.5) 'المنخفض' يمكن لإزالة الامين أن تحدث بين GlcNS-GlcA و GLcNS-IdoA،وإنْ يكن بمعدل أبطأ على الPH العالي. التفاعل المزيل للأمين وانشقاق السلسلة تحدث بغض النظر عن الكبرتة المؤكسدة (O-sulfation) التي تُنقل بواسطة السكريات الوحيدة.على الPH المنخفض، تؤدي ازالة الامين إلى اطلاق ال SO4 غير العضوي، وتحويل ال GlcNNs إلى المانوز منزوع الماء ((aMan. علاج حمض النيتروز ذو PH المنخفض يُعد طريقة ممتازة لتفريق متعدد السكريات المكبرتة (N-sulfated) مثل الهيبارين والهيباران سلفات، عن متعدد السكريات الغير مكبرت (non N-sulfated) مثل الكوندرويتن المكبرت (chondroitin sulfate) و الديرماتان المكبرت (dermatan sulfate)، و الديرماتان المكبرت والكونرتوين المكبرت لا يتأثران بالانشقاق الذي يفعله حمض النيتروز.

الاستخدام الطبي

كذلك، يُستعمل الهيبارين كمضاد للتخثر فيمنع تكوّن أو امتداد الجُلطة الدموية، و لكنه لا يُحلل جلطة دموية قد حدثت بالفعل بعكس أدوية مذيبة الجلطات كالـألتيبليز التي بامكانها إذابة الجلطات.

• يستعمل الهيبارين كوقاية لمنع تكون الجلطات في الحالات التالية :
• متلازمة الشريان التاجيّ الحادّة.
• الرَجَفان الأذينيّ (يُفضل إستخدام الوارفارين).
• خُثار الأوردة العميقة.
• ترشيح الدم.

تداعيات 2008 بسبب التلوث

من جانب آخر، في اذار 2008، تم سحب الهيبارين باعلان من شركات صيدلانية بسبب شوائب في الهيبارين الخام المستورد من الصين. و لاحقًا المادة الملوثة عُرفت بأنها كبريت مفرط في الكوندرويتن سلفات. و قد نقلت منظمة الغذاء والدواء الخبر بقول أن هناك 19 شخص على الاقل قد توفوا بسبب المادة الخام الملوثة المستوردة من الصين، و كذلك تم استقبال 785 تقرير لاصابات خطيرة مرتبطة باستخدام الدواء. و حسب ما ورد عن نيويورك تايمز : 'مشاكل في الهيبارين تم ذكرها إلى الوكالة تتضمن مشاكل في التنفس، اعياء، استفراغ، تعرق زائد، و هبوط سريع في ضغط الدم، ادى في بعض الحالات إلى صدمات مهددة للحياة '.

استدعاءات شوائب وملوثات الهيبارين

وفي هذا السياق، في شهر كانون الأول من العام 2007، قامت منظمة الغذاء والدواء في الولايات المتحدة من سحب شحنة هيبارين بسبب نمو بكتيري (serratiamarcescens)في الكثير من الحقن الغير مفتوحة من الهيبارين S.marcescens يمكن ان تؤدي إلى اصابات مهددة للحياة أو الموت.

الوفيات

وفي هذا الصدد، من أكثر الشوائب السائدة للهيبارين هو ديتيرمان سلفات (daterman sulfate DS) و يعرف كذلك بالكوندرويتين سلفات B) Bchondritoin sulfate). الوحدة البنائية للديتيرمان سلفات هي ثنائي السكريات محتوي على رابطة 1,3 تربط استيل جلاكتوزأمين (N-Acytelgalactoseamine) و متبقي حمض اليورنك (uronic acid risdue)، مربوطين برابطة 1,4 لتكوين المبلمر. يحتمل تكون ديتيرمان السلفات من ثلاثة أنواع من حمض اليورنك (GLcA, IdoA (IdoA2، و اربع أنواع محتملة من الهيكسوزأمين (GaLNAc,GaL-NAc6S, GalNAc4S6S)

من جهة ثانية، بحسب ما اوردت منظمة الغذاء والدواء، قتل الهيبارين المغشوش 81 شخص في الولايات المتحدة، هذا الهيبارين المغشوش كان عبارة عن كوندرويتن سلفات يحتوي كبريت بصورة مفرطة "over-sulfated"، و هو شائع ومستمد من حيوانات البحرية ويستعمل للاتهاب المفاصل، و قد كان معدا لاستخدامه بدل الهيبارين الحقيقي باختبارات الفاعلية

من جانب آخر، كوحدات بنائية. حمض الايدورونيك يميز ديتيرمان سلفات عن الكوندروتين سلفات من النوع Aو b و يجعله اشبه بالهيباران سلفات والهيبارين. يمتلك الديتيرمان سلفات كتلة شحنية سالبة اقل من الهيبارين. الشائبة الطبيعية الديتيرمان سلفات تتواجد بنسبة 1-7% في الهيبارين. لكنه لايملك نشاط بيولوجي مُثبَت الذي يؤثر على نشاط الهيبارين المانع للتخثر.

ومن ناحية أخرى، في آذار 2008، تم سحب الهيبارين من قبل منظمة الغذاء والدواء بسبب شوائب في الهيبارين الخام المستورد من الصين.

في هذا الإطار، آخذين بعين الاعتبار المصدر الحيواني للهيبارين، عدد الشوائب المحتملة كبير مقارنةً بالادوية العلاجية المصنعة كليا. فالنطاق المحتمل للشوائب البيولوجية متضمنة الفيروسات، و الذيفان الداخلي للبكتيريا (bacterial endotoxin)، و مسببات الاعتلال الدماغي الاسفنجي (TSE)، دهن، بروتينات، DNA. خلال تحضير الهيبارين ذو الدرجة الصيدلانية من انسجة الحيوانات، يمكن للمذيبات، والعناصر الثقيلة،و الكتيونات الغريبة،ان تدخل. على الرغم من ان الطرق المستعملة لتقليل حدوث هذه الشوائب وتحديدها و/أو التخلص منها، هي طرق راسخة ومدرجة في الارشادات ودستور الادوية. يكمن التحدي الرئيسي في تحليل شوائب الهيبارين في تحديد والتعرف على البناء المشابه.

قضايا الجرعات المفرطة

وفي هذا الصدد، و قد كان السبب الحقيقي لموت التوأمين ما زال قيد التحيق في ذلك الشهر من ذاك العام.

ومن ناحية أخرى، في عام 2007، ممرضة في cedars-sinai medical center،قامت باعطاء توأمين للممثل دينيس كويد (dennisquaid)، البالغين من العمر 12يوم جرعة هيبارين الف مرة أكبر من الجرعة المحددة للرُضع، عن طريق الخطأ، و زُعم أن السبب في هذه الجرعة المفرطة التي أودت بحياة التوأم إلى ان تصميم المنتجَين والملصقات على المنتج للكبار وللرضع متطابقة. مما جعل العائلة ترفع قضية على المُصَنّع (baxter healthcare crop). و تمت التسوية مع المستشفى مقابل تعويض بملبغ 750 الف دولار.

ومن ناحية أخرى، في اذار من العام 2010، مريض بعمر السنتين من تكساس كان قد خضع للزراعة وتم اعطاؤه جرعة مميتة من الهيبارين في جامعة neraska medical center. لكن الظروف الحقيقية خلف وفاته لا زالت قيد التحقيق.

ومن ناحية أخرى، و في شهر تموز من العام 2008 توأمين اخرين ولدوا في christusspohn hospital في تيكساس، توفوا جراء جرعة زائدة من الدواء، و قد تسبب خطأ في المزج داخل صيدلية المستشفى إلى هذه الجرعة المفرطة ولم يكن لها أي علاقة في التعبئة والملصقات..

من جهة ثانية، قبل حادثة عائلة كويد،تم اعطاء ستة أطفال حديثي الولادة في انديانا (Indianapolis) جرعة مفرطة ثلاثة منهم توفوا بعد هذا الخطأ.

GlcNS = 2-deoxy-2-sulfamido-α--glucopyranosyl

إضافةً إلى ذلك، GlcNS(6S) = 2-deoxy-2-sulfamido-α--glucopyranosyl-6-O-sulfate